脂質代謝相關生物學指標與非創傷性股骨頭壞死的相關性研究進展▲

應 璞 戴小宇

(1 南京中醫藥大學附屬常熟醫院骨科，江蘇省常熟市 215500，電子郵箱：yingnju@163.com；2 蘇州大學附屬第三醫院常州市第一人民醫院骨科，江蘇省常州市 213000)

【提要】 非創傷性股骨頭壞死是骨科常見疾病，發病率高，危害大，可造成殘疾等嚴重后果。目前有研究認為，脂質代謝異?？赡苁且鸱莿搨怨晒穷^壞死的危險因素。本文就脂質代謝相關生物學指標與非創傷性股骨頭壞死的相關性研究進展進行綜述，同時指出后續研究的可能切入點，為進一步研究非創傷性股骨頭壞死提供思路。

非創傷性股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是一種因股骨頭血供不足及骨細胞凋亡引起的股骨頭漸進破壞性疾病，其主要以血管內血流受阻、細胞內毒性及間充質干細胞分化受抑制為特點，最終可導致骨壞死[1]。年輕人是非創傷性ONFH的好發人群，占ONFH發病人群的70%[2]。目前研究已證實，約40種流行病學因素可加速非創傷性ONFH的進展[3-4]，一旦發生股骨頭壞死，80%的患者在無干預治療情況下將發生股骨頭塌陷，而這些患者通常需要行髖關節置換術以改善髖關節功能[5]。非創傷性ONFH主要包括激素相關性、酒精相關性和自發性ONFH三種類型。盡管具體的發病機制目前尚未清楚，但現有的一些研究已經逐步證實非創傷性ONFH的發病和進展受多因素的影響，如長期飲酒及服用激素、血液循環障礙、脂質代謝改變、凝血纖溶系統失衡、氧化應激增加、內皮細胞功能受損和遺傳易感性等[2，6-9]。鑒于脂質代謝異常是非創傷性ONFH的主要危險因素[2，10-11]，而一些脂質代謝相關生物學指標如三酰甘油等也被初步證實與非創傷性ONFH的形成存在一定相關性[2，10，12-14]。本文就脂質代謝生物學指標與非創傷性ONFH相關性的研究進展進行綜述。

1 脂質與ONFH

大量研究表明，個體自身的血栓形成傾向和低纖溶狀態導致的股骨頭靜脈內血栓可進一步引起骨內靜脈壓升高，從而使得股骨頭血供減少，骨細胞缺氧和骨壞死，最終形成非創傷性ONFH[9，15-16]，這提示凝血纖溶系統的失衡在ONFH形成過程中起著重要的作用。Griffin等[17]和Mineo等[18]發現，高密度脂蛋白能抑制血小板聚集，增強蛋白C抗凝效應，降低血液黏滯度，并通過作用于血管內皮進一步抑制靜脈血栓的形成，而低密度脂蛋白則能促進凝血酶、凝血因子Ⅶ和X、組織因子的表達，并加速血小板的激活，進而誘發靜脈血栓。還有研究證實，血清中三酰甘油、高/低密度脂蛋白等的含量與靜脈血栓的發生發展顯著相關[19-20]。這些研究均進一步提示脂質代謝改變可能通過影響凝血纖溶機制進而引起血管栓塞，最終阻斷股骨頭血供，導致非創傷性ONFH的形成[2]。同時，骨髓中脂質堆積會引起骨內壓增加，使股骨頭的血供減少，進而加速非創傷性ONFH的發生發展[2-3]。目前臨床上提出的肝素能在一定程度上改善非創傷性ONFH的疾病進展[15]也較好地證實了上述觀點。值得注意的是，Peled等[21]最近的動物實驗結果表明，乙酰肝素酶作為一種在傷口愈合過程中發揮促血管生成和促血栓形成的效應因子，其在骨髓脂肪組織中的高表達具有加速股骨頭破壞的潛力。肝素作為一種目前被廣泛使用的抗凝藥物，基于其對乙酰肝素酶的抑制作用[21]，進一步探討脂質水平異常與乙酰肝素酶之間的潛在相關性將在很大程度上為肝素防治非創傷性ONFH提供新的臨床依據。

激素相關性ONFH作為一種最常見的非創傷性ONFH，其在發病早期即可出現血脂過多等脂質代謝紊亂[4]。過度使用激素可通過破壞骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)成骨和成脂分化過程的平衡，干擾脂質代謝并抑制骨形成，從而導致股骨頭的逐漸破壞[4]。研究顯示，高脂血癥與激素相關性ONFH的發生發展存在一定相關性[23]。但Zhao等[22]的研究證實，在肌內注射激素前給予成年白兔持續2周的高膽固醇飲食并不會增加其激素相關性ONFH的發生風險；同時，將羊毛脂作為高膽固醇飲食中的一種組分攝入，其可能通過促進肝臟5α-還原酶的產生而對此類ONFH的發病具有一定的預防作用。家族性高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥與激素相關性ONFH的發病無顯著相關性。說明深入分析不同類型脂質對非創傷性ONFH的確切影響顯得尤為重要?？紤]到Wang等[23]提出不同個體對激素的敏感性不同，后續對激素、酒精等相關致病因素行進一步的定量研究也將為臨床上預防非創傷性ONFH的發生、延緩其進展起到關鍵作用。

2 脂肪因子與非創傷性ONFH

股骨頭中血液凝固異常被視作與非創傷性ONFH的發生密切相關，而纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)已被證實與血栓形成和血液高凝存在顯著相關性[10]，這進一步說明PAI-1作為一種主要由內臟、皮下和骨髓脂肪細胞分泌的脂肪因子，可能對非創傷性ONFH的發病有著一定影響[24-25]。Hozumi等[26]發現，在濃度為10-6mol/L地塞米松的誘導下，骨髓脂肪細胞中PAI-1的表達增加。此后Sakamoto等[25]指出，骨髓細胞中PAI-1可經由血管緊張素受體1和Rho通路的激活而表達增加，從而在非創傷性ONFH患者股骨頭的靜脈內發揮促血栓形成作用。Li等[10]的研究證實了血漿中PAI-1水平的升高與非創傷性ONFH的發病存在一定相關性。Shuai等[27]指出，血漿脂聯素水平可用于預測非創傷性ONFH的發生，同時血漿脂聯素水平也與高密度脂蛋白水平呈正相關。而劉鐵等[28]發現，與股骨頭正常人群相比，非創傷性ONFH患者股骨頭骨髓瘦素的表達及其生物學活性均顯著降低，表明瘦素表達減少和生物學活性降低可能是非創傷性ONFH發病的一個重要原因，其變化可能與髓內骨、脂代謝紊亂相關，但具體機制尚不清楚。目前關于脂肪因子與非創傷性ONFH之間相關性的研究仍較為有限，且結論不一，目前主要認為激素與酒精可以干擾脂肪因子代謝使得脂聯素和瘦素水平降低，進而影響骨-脂代謝平衡[28]，但相關機制還需進一步深入研究。

3 脂質代謝相關基因與非創傷性ONFH

研究表明，遺傳因素在非創傷性ONFH中也發揮著重要作用，與凝血纖溶系統、脂質代謝、氧化應激、細胞凋亡和激素代謝方面相關的基因均被證實與非創傷性ONFH相關[8，11-13，29-30]。其中，固醇調節元件結合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)作為與成脂、脂肪細胞分化及膽固醇流入/流出平衡有關的重要因子，近年來有研究證實SREBP-1、SREBP-2基因多態性均與非創傷性ONFH易感性顯著相關[12，31]。同時，載脂蛋白A1、A5與載脂蛋白B基因多態性也與非創傷性ONFH的發病存在一定程度的相關性[11，30]。而有研究發現了家族性自發性ONFH病例[32]，進一步提示了遺傳效應在非創傷性ONFH發病中的作用。鑒于Yin等[8]提出非創傷性ONFH是一個復雜且呈現動態性變化的疾病過程，受多因素和多基因調控的信號通路的影響，脂質代謝紊亂作為引起非創傷性ONFH發病的重要危險因素，未來亟須深入研究參與脂質代謝的基因與ONFH遺傳性的相關性。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR-γ)是生脂過程中的轉錄因子，PPAR-γ基因高表達可通過抑制成骨過程中關鍵轉錄因子Runx2的表達，促進BMSC向成脂方向分化、抑制其向成骨方向分化，從而進一步阻斷股骨頭血供，提示下調PPAR-γ基因的表達可能是預防非創傷性ONFH的一種新途徑[3]。而激素的過度使用可促進PPAR-γ2的表達、抑制Runx2的表達[4]，也進一步支持了上述觀點。Li等[4]指出，酒精作用下PPAR-γ表達上調，而與骨生長代謝有關的降鈣素基因相關肽卻出現表達下調，進而導致骨形成降低，非創傷性ONFH發生風險增加。因此，在探討脂質代謝相關基因對非創傷性ONFH的作用時，與成骨相關基因的表達情況、BMSC中成骨/脂分化平衡相結合是一個重要的研究方向。

4 他汀類藥物對非創傷性ONFH的作用

他汀類藥物是臨床中常用的降脂藥物，動物實驗和臨床研究均顯示其對于非創傷性ONFH具有一定保護作用[33-34]。他汀類藥物通過直接作用于脂肪細胞和血管，加強血管內皮細胞的抗氧化性和局部脂質轉運，進而減輕非創傷性ONFH的嚴重程度、降低發病率[35-37]。他汀類藥物也被證實能抑制內皮細胞中PAI-1 mRNA的表達，抑制骨髓脂肪中的間充質干細胞向脂肪細胞分化[25，33]，抑制PPAR-γ的生成，上調Runx2等的表達，從而起到預防非創傷性ONFH的作用[34]。但仍要注意的是，不同種類的他汀類藥物對非創傷性ONFH的具體作用可能不盡相同[33]。Liu等[38]將非創傷性ONFH初步描述為一種代謝性疾病，后續在臨床中可將代謝相關藥物(如他汀類)對非創傷性ONFH的具體作用作為切入點開展研究，以期為治療非創傷性ONFH提供新的選擇。

5 小 結

目前，臨床上針對非創傷性ONFH病理機制的研究和治療策略仍然有限，只能延緩其進展而不能阻止其發病和繼發性股骨頭塌陷的發生，從源頭上防治此病尚不可能[36]。本文通過總結脂質代謝相關生物學指標與非創傷性ONFH的相關性，闡明了脂質代謝對ONFH的影響體現在多方面，后續研究仍需要更加細化以更好地為非創傷性ONFH的綜合性防治提供新的思路。