加味黃芪桂枝五物湯對2型糖尿病合并下肢動脈粥樣硬化患者血流動力學及Lp-PLA2、Hcy水平的影響*

高穎， 姚定國

(1.上海交通大學附屬蘇州九龍醫院 內分泌科， 江蘇 蘇州 215000； 2.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 內分泌科， 浙江 杭州 310053)

下肢動脈粥樣硬化病變(lower-extremity arterial disease，LEAD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常見的慢性血管并發癥，如不及時干預，不僅會導致患者發生下肢缺血性潰瘍和壞疽，還可能增加心血管事件發生風險，嚴重危害患者生命健康[1-2]?，F代醫學對于LEAD治療，主要采取抗血小板聚集、擴血管藥物及控制危險因素等措施進行干預，但療效常難以達到預期，探討有效的防治方法一直是臨床研究的重要課題。中醫藥以其多靶點、多效應、整體調節的特點，已成為臨床綜合治療的重要組成部分，在T2DM合并LEAD的防治中也表現出獨特優勢[3]。中醫認為，T2DM合并LEAD屬于“脈痹”、“血痹”等范疇，為本虛標實之證，以氣陰兩虛為本，血瘀脈阻為標，應行益氣養陰、活血化瘀通脈之治法[4-5]。黃芪桂枝五物湯是治療“血痹”的經典方，具有健脾益氣養陰、活血通痹之功效，且發揮抗動脈粥樣硬化的作用[6]，但目前關于其對于T2DM合并LEAD療效的研究報道尚少見，特別是關于其作用機制仍缺乏深入研究報道。近年的研究發現，脂蛋白相關磷脂酶(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)可能參與了動脈粥樣硬化過程，與T2DM合并LEAD的發生發展相關[7-8]。因此，本研究旨在觀察加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD的療效，并通過檢測患者血流動力學及Lp-PLA2、Hcy水平變化，探討可能的作用機制，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年10月收治的T2DM合并LEAD患者為研究對象，要求T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》中相關標準[9]，LEAD診斷符合《下肢動脈粥樣硬化性疾病診治中國專家建議》中相關標準[10]，氣陰兩虛證兼血瘀證中醫分型診斷符合《糖尿病足中醫診療標準》[11]，入選患者年齡18～70歲，均簽署知情同意書；同時排除合并嚴重心腦血管疾病者、嚴重肝腎功能不全者、伴糖尿病急性并發癥者、合并其他內分泌疾病者、惡性腫瘤患者、既往有下肢手術史者、處于妊娠期或哺乳期及對本試驗用藥過敏者。共納入T2DM合并LEAD患者120例，隨機均分為對照組(n=60)與觀察組(n=60)，2組患者一般臨床資料見表1。

1.2 治療方法

2組患者均予以抗凝、抗血小板聚集及控制血糖等基礎治療，并予以飲食、生活方式干預。對照組予以西洛他唑片(國藥準字H20046390，重慶華森制藥股份有限公司；口服，100 mg/次、2次/d)、前列地爾注射液(國藥準字H20103100，西安力邦制藥有限公司；每次10 μg溶于100 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/d)。在對照組基礎上，觀察組患者予以加味黃芪桂枝五物湯治療，湯方組成為黃芪30 g、桂枝10 g、白芍15 g、生姜18 g、大棗10 g、天花粉20 g、黨參15 g、雞血藤15 g、當歸10 g、川芎10 g、地龍12 g、水蛭10 g及甘草5 g，并隨癥加減，神疲倦怠、氣短懶言者在原來配方基礎上加黨參至30 g，五心煩熱、皮膚干燥者加玄參、知母各10 g，頭重如裹、肢體麻木者加白芥子、法半夏各10 g；1劑/d，水煎，取汁300 mL，于早晚2次分服。2組患者均連續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1一般資料和不良反應 收集2組患者的一般資料[包括性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、T2DM病程、Fontaine's分期及下肢病變部位等]和治療期間不良反應情況(包括頭痛、皮疹、惡心嘔吐及腹瀉等)。

1.3.2療效評價[12]對2組患者治療后療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》進行評價，規定治愈為臨床癥狀、體征(患肢疼痛、麻木等)基本消失，中醫癥狀評分降低≥90%；顯效為臨床癥狀、體征(患肢疼痛、麻木等)明顯好轉，中醫癥狀評分降低≥70%；有效為臨床癥狀、體征(患肢疼痛、麻木等)有所好轉，中醫癥狀評分降低≥30%；無效為臨床癥狀、體征基本無好轉，中醫癥狀評分降低不足30%；以治愈、顯效、有效合并為總有效。

1.3.3血管踝肱指數(ankle-brachial index，ABI)檢測 2組患者于治療前后取仰臥位，于雙側踝部、上臂分別放置氣袖，采用血管超聲儀(美國Boston Science公司)進行足背動脈或脛前動脈、脛后動脈及肱動脈收縮期的動脈壓，并計算2者的比值即為ABI。

1.3.4中醫癥狀評分 2組患者治療前、后分別參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]進行中醫癥狀評分，將病情嚴重程度分別計0分(無)、1分(輕度)、2分(中度)及3分(重度)。

1.3.5血流動力學檢測 采集2組患者治療前后空腹靜脈血4 mL，采用DV-S型黏度計(美國Brookfield公司)進行全血黏度、血漿黏度的測定，采用Wintrobe法進行血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)測定，采用微量熱沉法進行纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)的測定。

1.3.6炎癥因子檢測 采集2組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用酶聯免疫吸附法進行Lp-PLA2及超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的測定(試劑盒為上海舜再生物科技有限公司產品)，采用酶循環法進行Hcy的測定(試劑盒為中升北控生物科技有限公司產品)；兩組均于治療前、療程結束后分別測定1次。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

對照組與觀察組T2DM合并LEAD患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 對照組與觀察組T2DM合并LEAD患者一般資料比較

2.2 臨床療效

觀察組T2DM合并LEAD患者治療后的總有效率大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組和對照組T2DM合并LEAD患者臨床療效[n(%)]

2.3 ABI及中醫癥狀評分

治療前2組T2DM合并LEAD患者ABI及中醫癥狀評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組T2DM合并LEAD患者治療后ABI增高、中醫癥狀評分降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，觀察組T2DM合并LEAD患者治療后ABI增高、中醫癥狀評分降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組和對照組T2DM合并LEAD患者ABI及中醫癥狀評分

2.4 血流動力學指標

治療前2組T2DM合并LEAD患者間全血黏度、血漿黏度、ESR及Fib比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組T2DM合并LEAD患者全血黏度、血漿黏度、ESR及Fib降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組T2DM合并LEAD患者治療后全血黏度、血漿黏度、ESR及Fib均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組和對照組T2DM合并LEAD患者的血流動力學指標

2.5 血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平

治療前2組T2DM合并LEAD患者間血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組T2DM合并LEAD患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組T2DM合并LEAD患者治療后血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 觀察組和對照組T2DM合并LEAD患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平

2.6 不良反應

治療期間，2組T2DM合并LEAD患者不良反應主要為頭痛、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉等，均為輕微癥狀；2組T2DM合并LEAD患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 觀察組和對照組T2DM合并LEAD患者的不良反應[n(%)]

3 討論

LEAD的主要病理改變是動脈粥樣硬化，血管中膜鈣化，動脈硬化狹窄、閉塞，引起下肢缺血缺氧，誘發血管病變，其發生發展與炎癥反應、血管內皮功能紊亂及胰島素抵抗等密切相關[13]。早期積極防治對于延緩LEAD進展、提高生活質量、改善患者預后有著重要意義。本研究表明，加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD療效較好，能夠有效改善ABI、中醫癥狀評分及血液流動學，緩解炎癥反應，且安全性良好。

中醫認為，T2DM合并LEAD屬于“脈痹”、“血痹”等范疇，屬于本虛標實之證，本為氣陰兩虛，標為血瘀脈阻[14-15]。根據“久病入絡”之理論，認為糖尿病治療失宜，病情遷延，日久臟腑柔弱，耗氣傷陰，氣虛血行無力，血滯不流成瘀，且脾虛津凝生痰，痰瘀互結，脈絡不通，筋脈痹阻、失養，而致諸證[16]。本病以老年患者居多，其元氣不足，氣血虧虛，氣滯血凝、阻滯脈道，正如《靈柩·營衛生會篇》曰“老者之氣血衰，其肉枯，氣道澀”，闡述了氣虛是本病發生之關鍵[17]?！端貑枴け哉摗酚性疲骸霸谟诿}則血凝而不流”，指出血液凝固不暢、瘀血阻塞脈道是“脈痹”的關鍵發病機制[18]。因此，從“氣虛血瘀”之中醫病機出發，T2DM合并LEAD治療需標本兼顧，在益氣養陰的基礎上，還應注重活血化瘀通脈。

加味黃芪桂枝五物湯中，黃芪益氣健脾，黨參補肺健脾益氣、養陰生津，二者均為補氣之要藥；天花粉為滋陰生津之王，既可清熱瀉火，又可生津止渴；桂枝溫經通痹；白芍養血和營，與桂枝合用可調營衛、通血痹；當歸、川芎養血和營、活血化瘀；地龍、水蛭活血化瘀，善于搜剔竄透，攻通邪結，活血通絡，并可引諸藥下行，直達病所；雞血藤、大棗、生姜補血活血，和營通絡；總之，全方標本兼顧，合奏益氣養陰、活血化瘀、通經活絡之功效。本研究顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，治療后中醫癥狀評分低于對照組，ABI高于對照組，表明加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD能夠提高臨床療效，擴張血管平滑肌，減小周圍動脈阻力，提高搏動指數，緩解臨床癥狀。加味黃芪桂枝五物湯既能夠補益宗氣、養陰生津，使脾能生化，又可活血化瘀，通經活絡，攻補兼施，從而促進機體恢復[19]?，F代藥理研究表明，黃芪不僅能夠增強機體免疫力，還具有抗動脈粥樣硬化的作用；白芍具有松弛血管平滑肌，提高器官血流量的作用；桂枝能夠抑制血小板聚集；當歸、川芎具有顯著抗炎作用；地龍具有消炎通絡的作用；雞血藤可抗血小板聚集[20-21]。由此可見，加味黃芪桂枝五物湯能夠通過發揮多角度、多靶點作用而促進T2DM合并LEAD患者病情緩解。

血流動力學檢測能夠反映機體血液循環狀況[22]，本研究顯示，治療后觀察組患者全血黏度、血漿黏度、ESR、Fib均低于對照組，表明加味黃芪桂枝五物湯能夠改善患者血流動力學，促進血液循環，改善肢體血供，進而減輕動脈硬化閉塞癥狀，這可能與加味黃芪桂枝五物湯具有的抗血小板聚集、舒張外周血管及抗動脈粥樣硬化的作用有關。

炎癥反應參與了動脈粥樣硬化、動脈閉塞過程[23]。炎性細胞因子釋放、浸潤，可引起平滑肌細胞增生、內膜增厚及血管重塑，進而促進動脈粥樣硬化，導致動脈硬化閉塞[24]。Lp-PLA2是一種新型的炎性反應介質，在促進AS形成中有著重要作用[25-26]。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞合成、分泌，能夠水解低密度脂蛋白膽固醇上的氧化卵磷脂，促使炎性反應發生，誘導動脈內膜損傷，導致血管病變[27]。Hcy作為一種血管損傷性氨基酸，能夠引起血管內皮損傷，激活機體凝血功能，誘發動脈血管炎癥反應，進而導致動脈硬化性病理改變[28]。研究顯示，Lp-PLA2、Hcy介導的炎癥反應可能參與了T2DM合并LEAD的發生發展[29]。hs-CRP是典型的炎癥反應標志物，通過多種途徑在動脈粥樣硬化的發生發展中發揮著重要作用[30]。因此，檢測血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP對于療效評價有著重要意義。本研究顯示，治療后觀察組患者血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP均低于對照組，提示加味黃芪桂枝五物湯能夠有效抑制炎癥反應，從而可能延緩病情進展。

綜上所述，加味黃芪桂枝五物湯治療T2DM合并LEAD患者，能夠改善其血流動力學，降低血清Lp-PLA2、Hcy及hs-CRP水平，緩解臨床癥狀，提高ABI，增強療效，且不會增加不良反應，安全性良好。但本研究樣本量較小，其結果仍需進一步研究證實。