奧拉西坦對大面積腦梗死的治療效果及機制*

曾莉梅， 蒙喜斯， 崔偉， 韋艷花， 班毓徽

(廣西醫科大學附屬武鳴醫院 神經內科， 廣西 南寧 530199)

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，是在各種因素刺激下腦血管發生狹窄或閉塞，使腦組織血供發生突然中斷，引起的神經功能缺損。大面積腦梗死通常是由于頸內動脈、大腦中動脈等主干動脈發生閉塞所致的神經功能缺損，具有病情危重、并發癥多、預后差、致殘率和病死率高等特點[1]。目前臨床治療腦梗死的常規方法包括吸氧、降顱壓、抗血小板聚集、營養神經、維持水電解質平衡等，往往難以獲得滿意的療效[2]。奧拉西坦是一種具有改善智能作用的神經遞質γ-氨基丁酸的環狀衍生物，可改善大腦皮質、海馬部位的能量代謝、重建腦皮質組織結構和功能，進而減輕神經功能缺損及智能障礙，且用藥安全。目前奧拉西坦在各種原因引起的智能障礙性疾病的治療中應用廣泛[3]，但在大面積腦梗死治療中的相關研究報道較少，本研究采用奧拉西坦輔助治療大面積腦梗死患者，分析其療效及作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2020年1月救治的90例大面積腦梗死患者作為研究對象，納入標準：(1)參考文獻[4]診斷為大面積腦梗死；(2)經顱腦CT等影像學確診；(3)患者入院時為首次發病；(4)梗死灶直徑>4 cm、或梗死面積波及2個以上腦葉，發病時間在12 h內；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)患者有惡性腫瘤或存在免疫系統疾病；(2)患者有出血傾向；(3)患者有心房纖顫、心肌梗死、心臟瓣膜疾病及肝腎肺功能不全等；(4)生命體征不穩定；(5)過敏體質。90例研究對象根據治療方案分為對照組和觀察組，對照組男女比例為25 ∶20，年齡45～70歲，平均(55.89±8.99)歲；美國國立衛生院神經功能缺損(NIHSS)評分(18.89±3.55)分；12例患者伴高血壓，10例伴糖尿病，14例存在吸煙史。觀察組男女比例為24 ∶21，年齡45～70歲，平均(56.19±9.55)歲；NIHSS評分(18.96±3.71)分；14例患者伴高血壓，10例伴糖尿病，12例存在吸煙史。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 給予常規對癥支持治療，低流量吸氧、應用脫水劑降低顱內壓、阿司匹林抗血小板、他汀類藥物調脂，根據病情采用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑穩定血壓、采用胞磷膽堿改善腦代謝等。連續治療2周。

1.2.2觀察組 在對照組常規治療的基礎上，加用奧拉西坦(河北醫科大學生物醫學工程中心)治療，將奧拉西坦4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。連續治療2周。

1.3 觀察指標

比較2組患者的治療效果， 記錄2組患者治療前和治療2周時的NIHSS評分和Barthel指數水平；于治療前、治療第3和第7天時檢測2組患者血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、促生長激素釋放肽(Ghrelin)水平，記錄2組患者治療期間的不良反應。療效判定：(1)患者未出現殘疾情況，其肌力水平為5級，神經功能缺損評分(NDS)下降超過90%為基本痊愈；(2)患者肌力水平為4級，NDS評分降低，且幅度低于90%，但高于45%為顯效；(3)患者肌力水平為2～3級，NDS評分降低，且幅度低于90%，但高于18%為有效；(4)患者肌力、NDS評分等無改善為無效。NIHSS評分總分30分，分值與神經功能缺損正相關。Barthel指數總分100分，分值與患者日常生活能力正相關。2組患者采血前均禁食8 h或以上，血液標本3 000 r/min離心10 min分離血清，hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平均采用酶聯免疫吸附法檢測，儀器及試劑購于深圳雷杜生命科學有限公司(RT-6000型酶標儀)以及上海酶聯生物科技有限公司。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療效果

結果顯示，治療結束時，觀察組腦梗死患者的總有效率高于對照組，有統計學意義(χ2=3.920，P=0.048)。見表1。

表1 兩組腦梗死患者的治療效果

2.2 NIHSS評分和Barthel指數

結果顯示，2組腦梗死患者治療前NIHSS評分和Barthel指數比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療2周時Barthel指數高于治療前、NIHSS評分低于治療前，且觀察組治療2周時的Barthel指數明顯高于對照組、NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組腦梗死患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數比較

2.3 血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平

結果顯示，2組腦梗死患者治療前血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療第3和第7天時血清hs-CRP和MMP-9水平均低于治療前(P<0.05)，對照組治療第3天時血清sICAM-1水平高于治療前(P<0.05)，第7天時恢復正常(P>0.05)；觀察組治療第3天時sICAM-1水平與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療第7天時血清sICAM-1水平低于治療前(P<0.05)；對照組第3和第7天時血清Ghrelin水平低于治療前(P<0.05)，觀察組治療第3天時血清Ghrelin水平低于治療前(P<0.05)，治療第7天時恢復正常(P>0.05)。觀察組第3和第7天時血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9水平低于對照組、Ghrelin水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腦梗死患者血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平

3 討論

大面積腦梗死是神經科的急危重癥，可引起腦灌注急劇減少，出現中心壞死區、周圍缺血半暗帶。腦組織在缺氧狀態下大量釋放氧自由基，損傷神經元細胞膜，引起鈣離子超載，無氧代謝增加，促進興奮性氨基酸釋放，對神經元產生直接毒性作用[5]。缺血半暗帶內的細胞活性受損，但尚未凋亡，及時恢復該區域的血流灌注是改善患者預后的關鍵。溶栓治療雖然可迅速開通阻塞的血管，但其治療時間窗僅為4.5 h，多數患者并不能在溶栓時間窗內就診[6-7]。常規的吸氧、降顱壓、抗血小板聚集、保護神經、維持水電解質平衡等對癥支持治療效果欠佳，因此大面積腦梗死患者的預后往往較差[8-9]。

有研究認為，腦保護劑的應用可提高神經細胞對缺氧環境的耐受能力，有利于挽救缺血半暗帶內的細胞活性[10]。奧拉西坦可改善智能，在多種疾病引起的智能障礙的治療中應用較多[11]。本研究采用奧拉西坦輔助治療大面積腦梗死，結果顯示2組患者治療2周時Barthel指數高于治療前、NIHSS評分低于治療前，且觀察組治療2周時的Barthel指數明顯高于對照組、NIHSS評分明顯低于對照組，而NIHSS評分用于評估卒中患者神經功能缺損程度，Barthel指數用于患者日常生活能力[12-13]。所以提示奧拉西坦可提高療效，更好地減輕患者病殘程度，改善自理能力。這是由于奧拉西坦可透過血腦屏障，激活腦組織內的腺苷酸激酶，促進腦皮質中磷酯酰膽堿合成、乙酰膽堿轉運等過程，改善腦組織能量代謝、重建腦組織的結構和功能，進而減輕神經元損傷[12-13]。

hs-CRP是一種急性時相反應蛋白，對機體炎癥反應程度具有靈敏的指示作用，有研究發現，hs-CRP可引起斑塊不穩定、破裂、脫落，有利于血栓形成，增加心腦血管缺血性疾病的發生風險[14-15]。腦梗死患者體內hs-CRP水平與神經損傷呈負相關[16]。sICAM-1是免疫球蛋白超家族成員，既是一種黏附分子，又是一種共刺激分子，可加重局部炎性損傷程度，擴大腦梗死范圍、加重功能障礙[17-18]。MMP-9可降解細胞外基質，作用于動脈粥樣硬化斑塊時可引起纖維帽變薄、斑塊破裂，繼而引起血栓形成、心腦血管阻塞而加重缺血。MMP-9還可破壞血腦屏障、加重腦水腫[19-20]。Ghrelin是由胃腸道分泌的小分子多肽，辛酰化Ghrelin是其主要活性形式，主要表達于垂體、下丘腦等部位，參與腦血管病變過程[21]。血中Ghrelin可通過交感神經調節炎癥反應，當腦組織缺血發生后Ghrelin受體數目減少，繼發組織炎性變化、腦水腫，機體的抗炎作用下降，缺血區域血流量減少而致神經元凋亡[22]。隨著腦組織水腫減退、腦供血恢復，Ghrelin水平回升[23-25]。本研究通過檢測上述指標發現，2組患者治療第3和第7天時血清hs-CRP和MMP-9水平均低于治療前(P<0.05)，對照組治療第3天時血清sICAM-1水平高于治療前(P<0.05)，但第7天時恢復正常(P>0.05)，而觀察組治療第7天時血清sICAM-1水平才低于治療前(P<0.05)，同時2組患者血清Ghrelin水平均低于治療前(P<0.05)，但觀察組治療第7天時恢復正常(P>0.05)。而治療后觀察組血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9水平低于對照組、Ghrelin水平高于對照組(P<0.05)。提示奧拉西坦治療大面積腦梗死的機制可能與調節hs-CRP、sICAM-1、MMP-9、Ghrelin的表達水平有關。

綜上所述，大面積腦梗死是神經科常見的危重癥，常規療法難以獲得滿意的療效。本研究結果證實奧拉西坦可改善局部能量代謝，改善患者預后，與既往研究相比，本研究還通過檢測炎癥因子、黏附分子等水平初步探討其作用機制，發現奧拉西坦治療大面積腦梗死的機制可能與調節hs-CRP、sICAM-1、MMP-9、Ghrelin的表達水平有關。