血漿纖維蛋白原水平與非小細胞肺癌患者煙草暴露、臨床療效及其預后的相關性分析

胡旭鋼 唐夏莉 劉細幫 陳清勇

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，大多數患者確診時已處于局部晚期或轉移期［1］，臨床十分需要一種能夠評價肺癌患者治療效果及預后的指標。腫瘤的發生、發展與凝血功能存在密切聯系，癌癥患者的血液多呈高凝狀態，且與預后不良相關［2］。纖維蛋白原是最重要的凝血因子之一，能夠反映機體的凝血狀態，并可促進腫瘤細胞的增殖和轉移［3］。多項研究表明，血漿纖維蛋白原水平可以預測多種腫瘤的不良預后［4-9］。煙草暴露中煙霧的有害成分可導致機體內皮細胞功能障礙，改變血栓止血機制，促進血栓形成與傳播［10］。本研究旨在分析非小細胞肺癌（NSCLC）患者的血漿纖維蛋白原水平與煙草暴露、臨床療效及其預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月至2019年4月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇三醫院收治的NSCLC患者100例作為觀察組。（1）納入標準：①經細胞或組織病理學確診為NSCLC；②處于肺癌晚期，包括ⅢB期、Ⅳ期；③接受化療或分子靶向治療，生存期>3個月。（2）排除標準：①臨床資料不完整者；②患有腦梗死、心肌梗死、活動期感染性疾病、靜脈血栓栓塞性疾病，以及有嚴重骨折或創傷者。其中，男56例，女44例；年齡52～87歲，平均（69.77±6.80）歲。另選取同期于本院進行健康體檢者100例作為對照組，其中男73例、女27例，年齡51～83歲，平均（66.08±5.13）歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 從TCGA數據庫（http：//portal.gdc.cancer.gov/）下載NSCLC組織和正常組織RNASeq3級數據及其相關的臨床數據，排除未檢測纖維蛋白原、隨訪時間<3個月、臨床數據不完整的病例，最終檢索到483例NSCLC組織和59例正常組織的纖維蛋白原表達數據，原始數據經log2標準化處理，根據纖維蛋白原表達量的均數分為纖維蛋白原高表達組和纖維蛋白原低表達組。

1.3 觀察指標 （1）兩組的血漿纖維蛋白原表達水平：觀察組于抗腫瘤治療前、治療2個療程后抽血檢測，對照組于體檢時抽血檢測，采用凝固法測定血漿纖維蛋白原表達量。（2）NSCLC患者的纖維蛋白原beta（FGB）mRNA表達水平和年齡、煙草暴露史及暴露程度、腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、預后等信息。

1.4 療效判定 于患者完成一線化療或分子靶向治療2個療程后進行療效評估。根據RECIST1.1標準分為完全緩解、部分緩解、病情穩定和疾病進展等4個等級，其中完全緩解+部分緩解+病情穩定為治療有效，病情進展定義為治療無效。根據治療是否有效分為有效組、無效組。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以（n）表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存率的組間比較采用log rank法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組纖維蛋白原表達量比較 觀察組的纖維蛋白原平均含量為（4.75±1.34）g/L，對照組的纖維蛋白原平均含量為（2.98±0.76）g/L，組間比較差異有統計學意義（P<0.001），見圖1A。觀察組中煙草暴露的NSCLC患者纖維蛋白原平均含量為（5.19±1.44）g/L，非煙草暴露患者為（4.30±1.06）g/L，差異有統計學意義（P<0.001），見圖1B。分析TCGA數據庫發現，肺腺癌的纖維蛋白原mRNA表達量為（6.63±5.00），顯著高于正常上皮組織（2.94±2.04），差異有統計學意義（P<0.001），見圖1C。煙草暴露肺腺癌患者的纖維蛋白原mRNA表達量為（7.16±4.93），顯著高于非煙草暴露患者（5.48±4.95），差異有統計學意義（P<0.001），見圖1D。

圖1 各組纖維蛋白原表達量比較

2.2 TCGA數據庫纖維蛋白原高/低表達組的臨床病理特征比較 纖維蛋白原表達水平與煙草暴露（P=0.002）、淋巴結轉移（P=0.031）、TNM分期（P=0.006）等因素密切相關，有煙草暴露史、肺門或對側縱膈淋巴結轉移以及III-IV期的患者更易出現纖維蛋白原高表達。見表1。

表1 TCGA數據庫纖維蛋白原高/低表達組的臨床病理特征比較（n=483）

2.3 治療有效組與無效組的纖維蛋白原表達量比較 治療有效組的纖維蛋白原平均含量為（4.41±1.32）g/L，無效組的纖維蛋白原平均含量為（4.98±1.30）g/L，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 治療有效組與無效組的纖維蛋白原表達量比較

2.4 纖維蛋白原表達水平與患者預后的相關性分析 分析TCGA數據庫發現，纖維蛋白原高表達患者的預后顯著差于低表達組（P=0.0054），見圖2A。亞組分析提示，纖維蛋白原的表達水平僅與煙草暴露患者的預后相關（P=0.0053），與非煙草暴露患者的預后無明顯相關（P=0.7545），見圖2B-2C。提示纖維蛋白原的表達水平與煙草暴露的NSCLC患者預后呈負相關。

圖2 纖維蛋白原表達水平與患者預后的相關性分析

3 討論

肺癌死亡率與煙草暴露存在相關，煙草暴露患者的纖維蛋白原水平明顯高于非煙草暴露者，且隨暴露程度的增加而增加，而戒煙者的纖維蛋白原水平與非煙草暴露者相一致［11］，與本研究的結果基本相似，觀察組治療有效患者的纖維蛋白原水平顯著下降，而治療無效組的纖維蛋白原水平無明顯變化，表明纖維蛋白原水平可能與肺癌的臨床治療效果存在相關。

癌細胞能夠通過內源性合成、分泌纖維蛋白原來控制微環境，故而纖維蛋白原在腫瘤生長和遠處轉移過程中起重要作用［12］。ZHENG等［13］研究發現，血小板和纖維蛋白原對癌細胞具有保護作用，癌細胞粘附于纖維蛋白原，在凝血酶存在的情況下，纖維蛋白原可在癌細胞周圍形成致密層，從而阻斷NK細胞對癌細胞的毒性作用。本研究發現，煙草暴露且纖維蛋白原水平高的患者其臨床療效和預后更差。既往研究表明，纖維蛋白原水平可以預測NSCLC、SCLC等多種惡性腫瘤的不良預后。LI等［14］研究發現，臨床病理分期、淋巴結轉移、M分期越晚，血漿纖維蛋白原水平越高。CHEN等［15］將纖維蛋白原和血清白蛋白（FA評分）結合作為一個評分系統，發現FA評分與煙草暴露、腫瘤分化程度、T期、淋巴結轉移、TNM期等具有顯著相關性，且煙草暴露與非煙草暴露者的FA評分與生存率相關，纖維蛋白原水平是晚期NSCLC患者獨立的預后因素，與本研究結果基本一致。纖維蛋白原在NSCLC中的表達顯著升高，煙草暴露可促進纖維蛋白原表達。治療有效的患者治療前的纖維蛋白原水平明顯低于治療無效者，且治療后的纖維蛋白原水平與治療前比較顯著下降。纖維蛋白原水平與淋巴結轉移、TNM分期呈正相關，與患者預后呈負相關。所以，纖維蛋白原可能在NSCLC中促進腫瘤浸潤和轉移起重要作用，可作為NSCLC患者臨床療效監測和預后預測的一種指標。