基于關聯規則和熵聚類方法分析葉天士鮮植物藥應用規律

陶詩怡，張蘭鑫，宋清雅，李夢乾，劉迎慶，劉果

1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；3.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091；4.上海中醫藥大學附屬第七人民醫院，上海 200137

中藥鮮藥是指未經干燥等加工炮制而直接用于臨床的藥用動植物[1]。鮮藥應用歷史悠久，我國現存最早的古醫籍《五十二病方》便有取薯蕷汁浸漬干燥藥材后制成藥漿飲服治療牝痔的記載[2]。鮮藥具備普通飲片所不及的芳香輕靈、辛香散利、涼潤養陰等功效，契合溫病以熱、濕為主之病因及多耗氣傷陰的病機特點，在溫病治療中被廣泛應用[3]。葉天士生活在清代“康乾盛世”，居住于物產豐富，經濟、文化發達，氣候溫暖濕潤，鮮藥資源相對豐富的江南地區，集家學與各家所長于一身，是溫病學派的重要代表人物，臨證喜用鮮藥，相關論述和醫案頗豐。本研究借助中醫傳承輔助平臺V2.5，采用關聯規則和熵聚類等方法，對古醫籍所載葉天士所用鮮植物藥的使用頻次、配伍關系等進行挖掘，并結合其主要學術思想對數據挖掘結果進行分析，以促進鮮藥的臨床應用及現代開發。

1 資料與方法

1.1 數據來源

依據2015 年版《葉天士醫學全書》[4]，涵括《臨證指南醫案》《溫熱論》《種福堂公選醫案》《種福堂公選良方》《類證普濟本事方釋義》《葉氏醫案存真》《葉天士醫案》《葉氏醫效秘傳》《葉天士晚年方案真本》《眉壽堂方案選存》《未刻本葉天士醫案》共11 部醫籍。

1.2 納入標準

①處方中明確含有鮮植物藥或其鮮制品（如枇杷葉露、藕汁等）；②處方有完整的藥物組成；③以鮮藥汁/露/湯等送服具有確定組成的丸、散；④有多次就診記錄者，含鮮藥的復診處方作為新方錄入；⑤對鮮藥有具體描述且可提取的論述部分。

1.3 排除標準

①不同醫籍中出現同一醫案，僅納入1 次；②處方藥物不完整，或經查詢后仍無法修正完善者；③通過查詢文獻與小組討論，可確定為其他醫家的醫案或論述。

1.4 數據規范與數據庫構建

全文閱讀11 部醫籍，建立Excel2013 資料提取表（含書名、章節、藥物、具體論述等內容項），根據納入、排除標準提取醫案和論述，并對納入藥物進行規范化處理。依據《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥大辭典》[6]、《鮮藥的研究與應用》[7]及《中藥學》[8]進行規范，鮮藥在保留其藥物名稱及劑型特色的前提下適當規范，普通藥物去掉所有炮制方法。如“甘蔗汁”“甘蔗漿”規范為“甘蔗汁”，“淡黃芩”規范為“黃芩”，“小川連”“川連”規范為“黃連”等。經小組討論后，舍棄“香附汁”“沉香汁”“檳榔汁”等參考文獻中未明確記載為鮮藥汁并查有文獻列為干藥磨汁的藥汁。將規范后的藥物錄入中醫傳承輔助平臺V2.5，建立鮮藥方劑數據庫。數據規范與數據庫構建均采用雙人獨立篩選并錄入、第三人審核的形式，有分歧處由研究小組協商解決，以確保數據的完整和準確。

1.5 數據分析

采用中醫傳承輔助平臺V2.5“數據分析-方劑分析”功能，進行鮮藥頻次分析、基于關聯規則的方劑組方規律分析，同時得出復雜網絡分析圖，基于復雜系統熵聚類及無監督的熵層次分析得出核心鮮藥組合及新方組合。

2 結果

2.1 單味鮮藥使用頻次

共錄入方劑1207首，涉及鮮植物藥116味（含同種藥物不同劑型）。使用頻次前5位的鮮藥依次為生姜、生姜汁、鮮地黃、甘蔗汁、竹瀝，均在50次以上。使用頻次＞10的鮮藥見表1。

表1 葉天士單味鮮藥使用頻次統計（頻次＞10）

2.2 鮮藥組合使用頻次

根據研究數據特點并結合經驗，設置支持度個數為50，通過中醫傳承輔助平臺V2.5“組方規律-用藥模式”模塊，以含鮮藥藥物組合使用頻次由高到低排序，24條鮮藥組合見表2。頻次≥100的含鮮藥組合包括半夏-生姜汁、茯苓-生姜汁、生姜-甘草、生姜-大棗、半夏-茯苓-生姜汁、生姜-人參。

表2 葉天士鮮藥組合使用頻次統計（支持度個數＞50）

2.3 關聯規則分析

設置置信度≥0.7，對上述藥物組合進行關聯規則分析，得到關聯規則16條，包含生姜、生姜汁、甘蔗汁3種核心鮮藥，按置信度由高到低排序，結果見表3。為更全面了解處方配伍特點，適當放寬支持度的約束，設置支持度個數≥20、置信度≥0.7，采用復雜網絡分析對關聯規則藥物進行網絡展示，見圖1。

表3 葉天士應用鮮藥關聯規則（置信度≥0.7）

圖1 葉天士應用鮮藥關聯規則網絡（支持度個數≥20，置信度≥0.7）

2.4 熵聚類分析

2.4.1 藥物間關聯度分析

基于改進的互信息法進行藥物間關聯度分析，設置相關度5、懲罰度2，進行聚類分析，得到方劑中兩藥物組合14 950 條。關聯系數≥0.01 的36 對鮮鮮藥組合 見表4。

表4 葉天士應用鮮藥關聯度分析（關聯系數≥0.01）

2.4.2 新方組合

根據經驗及數據預讀，設置相關度5、懲罰度2，對鮮藥方劑進行復雜系統熵聚類及無監督的熵層次分析，凝練得到核心鮮藥組合4組，進一步演化得到含鮮藥新方組合4種，見圖2。

圖2 葉天士鮮藥新方組合

3 討論

本研究通過記載葉天士醫案的11 部醫籍共得到有效處方1 207首，鮮藥116味（含同種藥物不同劑型）。通過頻次統計可知，葉天士最常用的鮮藥是生姜（273 次，22.62%），其次為生姜汁（264 次，21.87%）、鮮地黃（120 次，9.94%）、甘蔗汁（72 次，5.97%）、竹瀝（55 次，4.56%）、鮮蓮子（36 次，2.98%）。與普通飲片相比，鮮藥芳香輕靈、辛香散利、涼潤養陰等特性更加突出，取汁則護胃、潤燥、通絡、散結、行氣、活血等功效更強[9]。如生姜辛溫，葉天士多用于肝、脾、胃系疾病，痰濁水飲及脾胃陽虛之證，生姜汁則偏于化痰解熱、散結除積，如以外臺茯苓飲合桂茯方治胡氏脾胃陽虛所致心痛怔忡[4]161，以姜汁合人參、半夏、茯苓等治葛氏肝木犯土、虛中夾滯之腹痛[4]104，以姜汁配吳茱萸、半夏、蓽茇等治脾胃陽虛、升降失司之?脹嘔惡等[4]94，皆以姜汁小匙沖服，取其溫中化痰消積之意，為葉天士顧護胃陽與辛味通絡思想的體現。鮮地黃甘苦寒，甘蔗甘寒，兩者多用于陰虛及燥熱傷津證，前者側重于肝腎，后者側重于肺胃，如以鮮地黃配人參、阿膠、白芍等治胡氏久病耳聾、肝腎兩虛之證[4]23，以甘蔗汁配麥冬、沙參等治胃陰虛之喉痹咳嗽[4]45。竹瀝甘寒，多用于肺胃痰熱證，如以竹瀝合黃連、苦杏仁、桔梗等治憂郁痰阻之脘痛格拒[4]108，以竹瀝配桑白皮、薏苡仁、蘆根汁等治肺熱壅滯不降[4]127。蓮子甘平，主補中養神、益氣力，多配伍他藥用于虛證，體現了葉天士顧護胃陰、重視甘潤養胃的治療特點。《臨證指南醫案?卷五?燥》“上燥治氣，下燥治血，此為定評。今陽明胃腑之虛，因久病嘔逆，投以辛耗破氣，津液劫傷，胃氣不主下行，致腸中傳送失司。經云：六腑以通為補。半月小效，全在一通補工夫。豈獨理燥而已。議甘寒清補胃陰”，藥用“鮮生地、天冬、人參、甜梨肉、生白蜜”[4]155。陽土喜柔，偏惡剛燥，遂投以甘平或甘涼之劑，以濡養胃陰立法。生地黃甘寒，滋陰生津又甘潤養胃，鮮者尤良，配以甘寒之天冬、梨肉，更助滋胃養陰之力，人參、白蜜同服，加強補中潤燥之功。

胃陰學說是葉天士學術上的創新，但其辨治脾胃病并不囿于養胃陰，對于中陽不足者，葉天士也善于靈活運用辛溫熱藥，倡導脾胃分治，通補陽明。如《臨證指南醫案?卷三?脾胃》治周姓患者案“脈緩弱，脘中痛脹，嘔涌清涎，是脾胃陽微，得之積勞，午后病甚，陽不用事也。大凡脾陽宜動則運，溫補極是，而守中及膩滯皆非，其通腑陽間佐用之”，藥用“人參、半夏、茯苓、生益智、生姜汁、淡干姜”[4]86。內傷勞倦而致脾運乏力，胃降失司，濁陰上泛，為脾胃陽虛之證，可以溫燥升運之法脾胃同治。但脾胃臟腑秉性不同，脾宜升、宜藏，胃宜降、宜通，故在運用溫補法的同時，可間用通補陽明法，不宜守中，以防壅逆，也不宜膩滯以礙升降。葉天士以大半夏湯化裁，去白蜜防壅滯，以人參甘溫益氣，半夏辛溫、茯苓甘淡通陽，生姜汁辛溫通痰沫、化水飲，淡干姜溫陽，生益智辛溫溫脾胃復升降，合而治之。

藥物組合頻次統計顯示，葉天士最常用的鮮藥對藥和角藥分別為半夏-生姜汁（206 次，17.07%）、半夏-茯苓-生姜汁（110 次，9.11%），取小半夏湯及小半夏加茯苓湯之意。使用頻次≥100 的鮮藥組合中包括生姜、半夏、茯苓、甘草、大棗、人參6 味核心藥物，取小半夏湯合四君子湯之意。藥物關聯規則中置信度最高的鮮藥配伍為黃連-生姜汁→半夏（0.98），其次是甘草-大棗→生姜（0.90）、大棗-桂枝→生姜（0.90）、甘草-桂枝→生姜（0.90）、人參-大棗→生姜（0.90），為生姜瀉心湯、桂枝湯的核心組成。借助網絡圖對關聯規則進行可視化展示并提取核心藥物，提示生姜、生姜汁、甘蔗汁與其他藥物關聯最為密切，為組方中的核心鮮藥，同時顯示鮮地黃、竹瀝、鮮蓮子、蔥葉等為葉天士常用鮮藥。小半夏湯和小半夏加茯苓湯原為支飲嘔吐而設，葉天士在此基礎上加減常用于痰阻風動之中風。若正氣不足兼痰熱阻滯者，多以顧護正氣為主，佐以宣利痰熱，多用人參、茯苓配半夏、竹瀝、石菖蒲之類；兼痰蒙機竅者，加石菖蒲、郁金、膽南星、竹瀝等祛痰開竅。生姜瀉心湯出自《傷寒論》，為寒熱錯雜、中焦痞塞兼水飲食滯之痞證而設。葉天士將生姜瀉心湯加以化裁，用黃芩、生姜、半夏、黃連、枳實組成苦辛通降平劑，以黃芩、黃連之苦清郁熱、瀉胃火，以半夏、生姜之辛降氣消痰、散水除滿，以枳實之苦瀉逐水破實，并通過適當加減，將其廣泛運用于痰、濕、熱閉阻所致的痞、嘔、反胃、關格、胃痛、瘧疾、神識如蒙及肢厥等病癥[4]。桂枝湯原為太陽中風而設，在葉天士醫案中被廣泛用于營衛不和，或病后復感寒邪，或勞倦復感溫邪，或陽傷飲結咳嗽，或陰陽營衛并損，累及陽維之寒熱，以及瘧、瀉、喘、時常發疹等10 余種病證[4]1036-1037。凡營衛失調、陰陽不和之證多用此方。可見，葉天士精于外感內傷之治，對經典古義與古方的繼承與創新發展是其臨證的重要特征之一。

本研究對鮮藥方劑進行熵聚類分析，挖掘葉天士鮮藥運用潛在組方，得到4 種新方組合：方1 由生姜、黃芪、桂枝、甘草、大棗、白術組成，有黃芪桂枝五物湯之義，具有健脾溫中益氣、和中降逆作用，體現了葉氏對傷寒重陽思想的繼承；方2 由鮮蘆根、紫蘇子、薏苡仁、降香、西瓜皮組成，與繆希雍治吐血三要法用藥接近，清熱降氣行血、利水滲濕通陽，推測可用于治療暑熱犯肺所致咳血；方3 由甘蔗汁、玉竹、麥冬、生地黃、甜杏仁組成，肺胃同調，氣血兼顧，甘潤養陰，可視作沙參麥冬湯與益胃湯合方之義；方4 由蔥汁、蜂蜜、海藻、昆布、明礬、莧組成，辛香散結、化瘀通絡，可用于熱結血瘀結節類疾病。所得新方組合值得在臨證中進一步驗證。

本研究將中醫文獻研究與現代數據挖掘技術相結合，總結葉天士鮮植物藥應用規律，對臨床及科研有一定的參考價值。在規范藥名時，由于部分炮制藥物記載條數少，或在以鮮藥汁/露/湯等送服具有確定組成的丸、散等記載中，丸、散所含藥物的具體炮制方法未指明，故暫以該藥物的藥材名將其統一命名，如將“炙甘草”“甘草”規范為“甘草”，“炒半夏”規范為“半夏”。藥物炮制后與其原有功效各有側重，臨床應用有所不同，將其歸為一類與臨床實際運用可能存在一定偏差。另外，由于目前鮮藥研究方面缺乏相對完備的參考資料，故本研究在鮮藥的性味歸經及功效主治總結等方面仍有不足，期待今后開展更多高質量研究，為進一步繼承和發展鮮藥并促進鮮藥的臨床合理運用提供參考。