艾滋病疫苗離上市還有多久

探戈

新冠疫苗在不到一年的時間內即從實驗室走向市場，注射到全球數億人的體內，為防控新冠肺炎疫情帶來巨大希望。宮頸癌疫苗歷時十多年研發成功，已在防控宮頸癌等由人乳頭狀瘤病毒引發的疾病中發揮重要作用。流感疫苗雖然在費力追趕流感病毒不斷變異的腳步，但是多少能為人類帶來幫助。但有一種疫苗在過去30多年里，卻總是讓科學家在失敗和希望之間徘徊，這就是艾滋病疫苗。

悄然入侵

艾滋病可謂臭名昭著，科學家直到20世紀80年代初才弄明白這種病是怎么回事。當時，一些紐約、舊金山和西雅圖的同性戀者莫名其妙地死于同一種肺囊蟲肺炎。肺囊蟲肺炎原本只會偶爾感染一些免疫系統嚴重受損的患者，但是令人奇怪的是，這些同性戀者患病之前并沒有表現出免疫力低下的明顯癥狀。這種病癥最早是在1981年被觀察到的。之后，陸續有醫生報告，一些同性戀者患有一種罕見的名為“卡波西肉瘤”的皮膚癌。由于這些病癥都與同性戀相關，而且都出現了免疫缺陷癥狀，因此人們最開始將這種疾病命名為“同性戀相關免疫缺陷”（GRID）。1982年9月，美國疾病控制與預防中心將該病重新命名為“獲得性免疫缺陷綜合征”，英文縮寫為“AIDS”，中文譯名正是大家所熟知的“艾滋病”。

1983年，法國巴斯德研究所的呂克·蒙塔尼耶教授團隊從艾滋病患者組織中分離出一種新的逆轉錄病毒，并證實該病毒是引發艾滋病傳播的罪魁禍首，該研究成果發表在《科學》雜志上。2008年，呂克·蒙塔尼耶教授和他的學生弗朗索瓦絲·巴爾·西諾西因發現艾滋病病毒，與發現人乳頭狀瘤病毒的德國科學家哈拉爾德·祖爾豪森一起分享了諾貝爾生理學或醫學獎。

艾滋病病毒是一種逆轉錄病毒，呈球形，直徑約為120納米，比人類紅細胞小60倍左右。這種病毒的可怕之處在于，它們主要感染人類免疫系統相關細胞，如輔助性T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。由于這些免疫細胞是人體產生獲得性免疫的主要參與者，一旦感染艾滋病病毒，這些免疫細胞將會被病毒“榨干耗盡”，從而使得免疫系統嚴重受損。

艾滋病病毒結構

那么，艾滋病病毒到底是如何感染人類免疫細胞的呢？有科學家發現，艾滋病病毒的基因組為單鏈RNA。當病毒侵入宿主的免疫細胞后，這些病毒基因組RNA被釋放到免疫細胞內，在病毒自帶的逆轉錄酶的作用下，單鏈RNA被逆轉錄成雙鏈DNA，病毒雙鏈DNA隨后進入宿主細胞核內，然后在病毒整合酶的催化下，病毒DNA被整合到宿主基因組中，成為宿主基因組的一部分。利用宿主細胞的基因復制系統和蛋白合成系統，病毒DNA又被轉錄獲得新的病毒單鏈RNA，同時翻譯出組裝新病毒所需的所有結構蛋白和酶。病毒RNA和病毒蛋白組裝成新的病毒顆粒，這些新的艾滋病病毒顆粒逃出被感染的宿主細胞后繼續尋找新的免疫細胞，導致大量被感染的免疫細胞死亡，艾滋病患者的免疫系統隨之癱瘓，免疫功能也會急劇下降。

由于不健康的性生活、不正規的輸血、注射吸毒和母嬰傳播等原因，艾滋病迅速成為對人類健康造成巨大威脅的全球公共衛生問題。同時，艾滋病病毒潛伏期可長達數年甚至十多年。雖然它不如新冠肺炎、埃博拉出血熱等傳染病來得猛烈，但卻一直在人群中潛伏擴散。據世界衛生組織的數據，2019年全球艾滋病病毒攜帶者約有3800萬人，死亡病例累計超過3270萬人。我國的艾滋病病毒攜帶者已超過100萬，近年來在年輕人中呈快速增長趨勢。雖然通過抗病毒治療能很好地控制病情，但是艾滋病仍然給世界各國造成巨大的社會問題和沉重的經濟負擔，預計到2031年，全球每年花在艾滋病治療和預防上的費用將多達350億美元，是目前的3倍。

由于疫苗在消滅或控制傳染病方面能發揮巨大作用，很多科學家在剛剛發現艾滋病病毒后不久，便立即著手研發艾滋病疫苗，希望通過疫苗減少艾滋病的傳播，甚至消滅艾滋病。1984年，美國衛生與公共服務部曾宣布將在2年內研制出艾滋病疫苗。但是30多年過去了，盡管全世界科學家都在不斷努力，每年花費高達8億美元以上的研發經費，艾滋病疫苗仍然還在實驗室里徘徊。顯然大家都太過小看艾滋病病毒了。

屢敗屢戰

1987年，美國國立衛生研究院啟動了歷史上首個艾滋病疫苗的臨床試驗，對此該國衛生部官員、科學家和公眾都很興奮，大家以為很快就能等到艾滋病疫苗上市。之后的30多年間，全球科學家們開發的艾滋病疫苗多達40多個，在美國國立健康研究院旗下臨床試驗網站登記已完成的各階段臨床試驗就有300多次，但是至今仍沒有一個艾滋病疫苗達到上市的標準。

大多數艾滋病疫苗只是開展了早期臨床試驗，包括臨床I或II期試驗，主要測試健康人群對這些疫苗的耐受性。而疫苗是否具有良好的保護效果，即有效性，則需要大規模的臨床III期甚至IV期試驗進行評價。

迄今全世界只有6項有效性臨床試驗得以完成，但是僅有一項艾滋病疫苗臨床試驗RV144有一定的保護效果。這次臨床試驗是由美國陸軍醫學研究和物資司令部發起的，所用疫苗為聯合疫苗，由兩種疫苗組成，其中一種是由法國賽諾菲公司開發的ALVAC疫苗，用于初次免疫;而另一種則是由美國VaxGen公司研發的AIDSVAX疫苗，用于加強免疫。這兩種疫苗在之前進行的獨立試驗中都不能有效預防艾滋病。研究人員希望兩種疫苗的聯合免疫能產生較好的保護效果。該臨床試驗開始于2003年，在泰國招募了1.6萬多人，結果顯示在注射疫苗一年時，試驗組的保護率比未注射疫苗的對照組提高60%以上。到3.5年之后，試驗組的保護率比對照組高出31%。這是迄今最好的艾滋病疫苗有效性臨床試驗結果，不過這種預防效果仍然未達到上市標準。

歷經30 多年，艾滋病疫苗仍然沒有取得成功。

受到這一結果的激勵和啟發，科學家們在RV144臨床試驗基礎上開展了很多改進研究。美國國家過敏癥與傳染病研究所、蓋茨基金會、美國軍方HIV研究項目、法國賽諾菲公司、美國HIV臨床網絡和瑞士諾華公司等機構聯合組建了一個艾滋病疫苗合作組織HVTN，針對南非常見的艾滋病病毒C亞型，對所用疫苗、加強免疫程序進行了多處調整，形成了新的免疫方案。該免疫方案于2015年完成了I/IIa期臨床試驗，除了采用免疫效果更好的疫苗，還將免疫時間從半年延長到一年，強化免疫也增加了一次，同時增加一個免疫強化劑，結果顯示該免疫方案能引發機體對艾滋病病毒C亞型產生免疫反應，效果并不低于RV144。

經過評估，該合作組織于2016年年底啟動了該疫苗免疫方案的IIb/III期臨床試驗，代號為“HVTN 702”，并在南非招募了年齡在18～35歲之間的5407名志愿者。研究人員希望通過上述調整，能增加疫苗效價，延長疫苗作用時間，以期引發更強的免疫反應，產生更多的中和抗體，以提升該免疫方案的免疫效果，至少與RV144臨床試驗中免疫一年時的保護率（60%）相當。不過，盡管這一免疫方案具有較好的安全性，但是實驗組和對照組的艾滋病發病率并沒有顯著差異，因此這一臨床試驗于2020年年初即告終止。

繼續努力

科學家發現，研發艾滋病疫苗之所以如此艱難，主要有3個重要原因：一是艾滋病病毒非常善變。僅艾滋病病毒包膜糖蛋白的可能突變形式就達1.3萬種以上，單個或少數幾種疫苗很難對付變化莫測的艾滋病病毒。二是艾滋病病毒善于潛伏。它的潛伏期一般為8～10年。病毒感染人體免疫細胞后，會將病毒遺傳物質整合到宿主基因組中，很難清除。三是艾滋病病毒只對人類造成傷害。雖然靈長類動物也有類似的猴免疫缺陷病毒（簡稱SIV），但是卻不發病，很多艾滋病疫苗在獼猴身上能產生對抗SIV的中和抗體，但是在人體臨床試驗中卻不能誘導產生中和艾滋病病毒的特異抗體，導致原本在動物實驗中效果較好的艾滋病疫苗在臨床試驗中表現不佳。

但是全球科學家們并沒有就此放棄。目前，大多數國家政府、一些著名的醫藥公司和眾多科學家仍然在前赴后繼地參與艾滋病疫苗的研發競賽。美國強生公司旗下的楊森制藥公司就設計了一種更為新穎的馬賽克疫苗，即利用腺病毒載體A26同時表達2種不同艾滋病病毒亞型的4種抗原，以期獲得更佳的免疫效果。臨床前試驗顯示，該疫苗可將獼猴單次暴露艾滋病病毒的感染風險降低94%，而在6次暴露后，該疫苗的保護率仍可達到66%。此外，安全性臨床試驗則表明該疫苗具有良好的耐受性，并能讓受試者都產生免疫反應。目前，一項針對非洲女性和一項針對美洲及歐洲男性及變性人的臨床III期試驗正在開展，分別招募2800名健康女性志愿者和3800名健康男性志愿者，以評估該疫苗的有效性。其中，前一個臨床試驗預計在2021年結束。而后一個臨床試驗則要持續到2024年結束，結果值得期待。

雖然過去30多年的努力再三證明，研發艾滋病疫苗不可能一蹴而就，但是隨著科學家們對艾滋病病毒特點、人體免疫系統與病毒相互作用機制等方面了解得愈發透徹，艾滋病疫苗被研制成功的希望也將越來越大。