宮頸癌疫苗的前世今生

湯波

人乳頭狀瘤病毒

2008年10月，3位病毒學(xué)家榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。其中，法國科學(xué)家弗朗索瓦絲·巴爾·西諾西和她的導(dǎo)師呂克·蒙塔尼耶因為發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒而獲得其中一半獎金，而德國病毒學(xué)家哈拉爾德·祖爾豪森則因為發(fā)現(xiàn)引發(fā)宮頸癌的病毒——人乳頭狀瘤病毒而獲得另一半獎金。艾滋病病毒可謂臭名遠(yuǎn)揚，而人乳頭狀瘤病毒則顯得有些默默無聞。那么，為什么人乳頭狀瘤病毒的發(fā)現(xiàn)會被授予科學(xué)界的最高榮譽呢？

一種引發(fā)多種癌癥的病毒

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第2位。2018年，全球?qū)m頸癌新發(fā)病例數(shù)估計達(dá)56.9萬例，占所有癌癥新發(fā)病例的5%，共計造成31.1萬人死亡。其中，約有85%以上的病例發(fā)生在發(fā)展中國家或欠發(fā)達(dá)國家，而宮頸癌普查使得發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率顯著降低。據(jù)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國每年宮頸癌新發(fā)病例達(dá)11萬，死亡人數(shù)每年約5萬，分別約占全球發(fā)病和死亡總數(shù)的20%，表明我國是全球?qū)m頸癌的高發(fā)國家。

20世紀(jì)70年代中期，哈拉爾德·祖爾豪森率先提出宮頸癌是由人乳頭狀瘤病毒引起的猜想，幾年后他用實驗驗證了這一猜想。在1983年和1984年，哈拉爾德·祖爾豪森和同事首次從宮頸癌患者組織中分離出2種最重要的人乳頭狀瘤病毒亞型，即HPV16和HPV18，揭示了人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌發(fā)生的密切相關(guān)性。后來，科學(xué)家們經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在所有宮頸癌患者中，這2種人乳頭狀瘤病毒亞型占比高達(dá)70%以上。

人乳頭狀瘤病毒是一種無包膜的雙鏈環(huán)狀DNA病毒，其直徑約55納米，呈二十面體結(jié)構(gòu)，含有大約8000個堿基對的基因組。當(dāng)病毒通過一定途徑進(jìn)入患者細(xì)胞后，其DNA被釋放出來，并整合到宿主細(xì)胞的核基因組上而引發(fā)癌癥。該病毒引發(fā)癌癥有2種主要途徑：一種途徑是病毒DNA會編碼癌蛋白，這些癌蛋白會與人體細(xì)胞中的抑癌蛋白P53結(jié)合使后者失活，宿主細(xì)胞因無法正常凋亡，長期處于分裂狀態(tài)，導(dǎo)致宿主細(xì)胞發(fā)生癌變。另一種途徑是病毒DNA插入宿主細(xì)胞基因組時，導(dǎo)致插入點附近基因拷貝數(shù)不穩(wěn)定而引發(fā)癌癥。

美國默克公司開發(fā)的九價HPV 疫苗

人乳頭狀瘤病毒感染十分常見，傳播途徑主要為性傳播和性行為時皮膚接觸傳播。在一項對女性的長期觀察數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，18～35歲的女性檢出率達(dá)42%以上。一般認(rèn)為，25歲以下和65歲以上的年齡段是人乳頭狀瘤病毒感染的高峰。此外，男性也具有較高的感染率。據(jù)湖南省人民醫(yī)院的研究人員報告，對2014年6月17日—2015年6月5日在湖南省人民醫(yī)院皮膚性病科、泌尿外科門診、泌尿男性科門診就診的495例男性患者進(jìn)行人乳頭狀瘤病毒分型檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽性總檢出率達(dá)23%。

截至目前，已有超過200種人乳頭狀瘤病毒亞型被鑒定出來。大多數(shù)人乳頭狀瘤病毒感染可通過免疫系統(tǒng)迅速清除，并不會發(fā)展為宮頸癌，但其中有10多種病毒亞型屬于高危亞型。除了宮頸癌，不同的人乳頭狀瘤病毒亞型還能引發(fā)皮膚鱗狀細(xì)胞癌、口咽癌、肛門癌、陰莖癌和肺癌等多種惡性腫瘤。不僅如此，不同的人乳頭狀瘤病毒還可能同時感染同一個患者，導(dǎo)致患者多重感染，顯著增加癌變風(fēng)險。

疫苗誕生

眾所周知，很多病毒引發(fā)的傳染病可通過疫苗加以預(yù)防，如天花、流感等。既然人乳頭狀瘤病毒是引發(fā)宮頸癌等多種癌癥的罪魁禍?zhǔn)祝敲词遣皇强梢蚤_發(fā)出人乳頭狀瘤病毒疫苗來預(yù)防宮頸癌等癌癥的發(fā)生呢？中國病毒學(xué)家周健博士與澳大利亞病毒學(xué)家伊恩·弗雷澤教授合作，率先證明了開發(fā)宮頸癌疫苗的可行性。

1990年，周健和伊恩·弗雷澤在位于澳大利亞昆士蘭大學(xué)的實驗室里，開啟了宮頸癌疫苗合作研發(fā)的序幕。他們和其他同事一起，利用重組DNA技術(shù)，表達(dá)出人乳頭狀瘤病毒的2個衣殼蛋白L1和L2，制造出一種外形與病毒極為相似的“病毒樣顆?！保⒆C實其內(nèi)部不含導(dǎo)致疾病的DNA，卻能刺激人體產(chǎn)生針對人乳頭狀瘤病毒的免疫反應(yīng)。這項研究后來成為宮頸癌疫苗開發(fā)的重要基礎(chǔ)。

1991年，兩人共同申請了宮頸癌疫苗的發(fā)明專利，后來他們將這一專利授權(quán)給美國默克公司。2006年，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)美國默克公司開發(fā)的四價人乳頭狀瘤病毒疫苗“加德西”的上市申請，該疫苗成為全球首個上市的人乳頭狀瘤病毒疫苗。在隨后的一年里，全球已有超過80個國家和地區(qū)批準(zhǔn)了這一疫苗。該疫苗用釀酒酵母表達(dá)出HPV6、HPV11、HPV16和HPV18四種亞型的L1病毒樣顆粒，使其吸附到羥基磷酸鋁硫酸鹽佐劑上制成?！凹拥挛鳌痹谏鲜星?，經(jīng)過了10多次臨床試驗，結(jié)果表明該疫苗具有良好的安全性和較高的有效性，可以預(yù)防約90%的尖銳濕疣和約70%的宮頸癌?！凹拥挛鳌钡慕臃N目標(biāo)人群為9～26歲女性，通過肌肉注射接種，采用0、2和6個月三針免疫。

2014年12月，美國默克公司又推出一款九價HPV疫苗，即“加德西9疫苗”?！凹拥挛?疫苗”同樣采用釀酒酵母來表達(dá)出9種病毒亞型的病毒樣顆粒，在原有4個病毒亞型衣殼蛋白的基礎(chǔ)上，又增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58等5種病毒亞型的衣殼蛋白抗原?！凹拥挛?”疫苗可以預(yù)防由7種高危型人乳頭狀瘤病毒導(dǎo)致的約90%的宮頸癌、陰道癌、外陰癌和肛門癌，以及由低危型HPV6和HPV11導(dǎo)致的約90%的尖銳濕疣。“加德西9”疫苗的接種程序與“加德西”疫苗相同，接種適用人群除了9～26歲的女性，還包括9～15歲的男性。

除了美國默克公司生產(chǎn)的2款多價疫苗以外，還有2款獲準(zhǔn)上市的二價疫苗。其中，英國葛蘭素史克公司開發(fā)的二價HPV疫苗“卉妍康”，最早于2007年9月在歐盟獲準(zhǔn)上市，之后在美國、中國等數(shù)十個國家被批準(zhǔn)上市。該疫苗含有HPV16和HPV18的病毒樣顆粒，利用重組桿狀病毒在昆蟲細(xì)胞表達(dá)制成，可預(yù)防約70%的宮頸癌，但不能預(yù)防尖銳濕疣。該疫苗的接種目標(biāo)人群為9～45歲的女性，比美國默克公司2款疫苗的接種年齡要廣。另外一款疫苗是由廈門大學(xué)聯(lián)合廈門市萬泰滄海生物技術(shù)有限公司研制的首個國產(chǎn)HPV疫苗“馨可寧”，于2019年12月在國內(nèi)獲準(zhǔn)上市。“馨可寧”的接種目標(biāo)人群為9～14歲的女性。據(jù)一項7372名18～45歲的中國女性參與的臨床試驗結(jié)果顯示，“馨可寧”對HPV16和HPV18相關(guān)的高度生殖道病變和持續(xù)感染的保護(hù)率達(dá)到或接近100%。由于“馨可寧”是用大腸桿菌表達(dá)的HPV16和HPV18兩種病毒亞型的衣殼蛋白抗原，成本要低于其他疫苗。

HPV疫苗已被證明可有效預(yù)防與宮頸癌、肛門癌、口咽癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌，以及生殖器疣相關(guān)的人乳頭狀瘤病毒感染。除了這些疫苗，科學(xué)家還在研發(fā)包含更多抗原蛋白的多價疫苗，以及具有治療功能的疫苗。目前，國藥中生生物技術(shù)研究院研制的十一價疫苗已進(jìn)入臨床II期，而神州細(xì)胞工程有限公司和北京諾寧生物科技有限公司聯(lián)合開發(fā)的十四價疫苗也已獲準(zhǔn)開展臨床試驗。

越早接種效果越好

無論是哪款已獲準(zhǔn)上市的HPV疫苗都能在降低人乳頭狀瘤病毒感染，特別是宮頸癌發(fā)生率上發(fā)揮重要作用，而且越早接種效果越好。

據(jù)2020年10月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的報道，瑞典卡羅林斯卡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員開展了一項大型的HPV疫苗接種效果監(jiān)測研究，他們對2006年至2017年年齡在10～30歲之間的167.3萬名瑞典女性進(jìn)行追蹤研究，其中約有53.8萬人至少接種一劑HPV疫苗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在17歲之前完成四價人乳頭狀瘤病毒疫苗接種，可減少88%的宮頸癌發(fā)生率。此外，18～30歲的女性接種也可減少53%的宮頸癌發(fā)生率。

2021年4月，丹麥癌癥協(xié)會研究中心等機(jī)構(gòu)的研究人員對2006—2019年生活在丹麥的17～30歲的女性進(jìn)行了追蹤研究，涉及的86.8萬人中約有36.3%的女性在16歲之前接種HPV疫苗，17～19歲之間和20～30歲之間接種的比率分別為19.3%和2.3%。分析結(jié)果顯示，16歲之前和17～19歲接種疫苗的人，可分別減少86%和68%的宮頸癌發(fā)生率，而20～30歲之間接種的人則不會有立竿見影的效果。

綜上所述，多項長期追蹤結(jié)果顯示，接種HPV疫苗能顯著降低宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險，且接種疫苗越早，接種年齡越小，預(yù)防宮頸癌的效果也就越好。