與病毒賽跑

湯波

在全球新冠肺炎疫情仍在流行的背景下，我國疫情防控措施得力，國內感染風險較低，但疫情傳播風險依然存在。防控疫情最有效、最經濟的辦法，就是接種疫苗。從新冠病毒襲擾人類社會至今，新冠疫苗以創紀錄的速度研發、試驗、緊急使用、獲批上市……

?全球疫情失控急盼疫苗

截至2021年4月10日，全球確診的新冠肺炎感染者超過1.34億人，死亡病例超過290萬人。其中，美國是感染人數和死亡人數最多的國家，分別達到3120萬人和56.5萬人。巴西和印度感染人數均超過1300萬人，這兩個國家死亡人數分別超過34萬人和16萬人。另外，俄羅斯、英國和意大利的新冠肺炎死亡人數均超過10萬人。印度、烏克蘭、阿根廷等國的每日新增感染人數仍然在屢創新高。

在全球疫情無法有效控制的情況下，各國都寄希望于新冠疫苗。大量的研究表明，感染新冠病毒后，康復者體內會不同程度地產生抗體，這些抗體可在體內中和新冠病毒，使得病毒無法再進行感染和傳播。大多數康復者可避免再次感染，這屬于被動免疫。當然也不排除少數感染者因為自身免疫系統病變、疫苗失效等問題，在注射疫苗后也無法產生可中和病毒的抗體，這些人可能會再次感染新冠病毒，但是整體上二次感染的概率非常低。

新冠疫苗是針對新冠病毒開發的疫苗，屬于主動免疫。當健康人群注射新冠疫苗后，其機體免疫系統會產生大量中和抗體，從而獲得對抗新冠病毒的能力。有專家推測，如果一個國家或地區的居民體內產生抗體的人數達到70%以上，即有望實現群體免疫。所謂的群體免疫是根據病毒的傳播能力，體內產生有效中和抗體的病毒感染者或疫苗接種者達到一定比例時，可對其他未接種疫苗的人群形成免疫保護，比如因身體原因無法接種疫苗的患者、嬰兒等需要免疫保護的人群。當然，疫苗接種比例越高，實現群體免疫的可能性就越大。不過值得關注的是，群體免疫只是說群體感染概率變小，而對那些體內無抗體的個體來說，群體免疫則并非護身符，如果防護不當，一旦與感染者近距離接觸，那么這些人感染新冠病毒的概率仍將非常高。因此對個人來說，要想獲得新冠病毒免疫力，不能天真地期望群體免疫的保護，自己接種疫苗才是上策。

對于疫情嚴重的國家和地區，加快新冠疫苗的研發速度，并進行大規模疫苗接種，使得擁有新冠抗體的人群比例達到群體免疫的水平，是控制新冠肺炎疫情的重要選項。據倫敦大學學院（UCL）推算，截至2021年4月12日，73.4%的英國人口將產生新冠病毒抗體，已達到群體免疫水平。英國曾經是歐盟疫情最為嚴重的國家，在疫苗和藥物的幫助下，每日新增感染者人數從2021年1月高峰期的6.8萬人減少至目前的2000多人。如果不出現傳染性特別強、原有疫苗無效的新冠變異毒株，那么英國疫情將有望得到有效控制。

當然，像我國等疫情控制得較好的國家也不能掉以輕心，加強疫苗研發和盡可能提高接種率同樣重要。一方面，一旦通過接種疫苗實現了群體免疫，一些國家或地區可能不再對新冠病毒采取任何防控措施，國際間的交流也將恢復正常，屆時像我國等前期疫情防控得力的國家將面臨更大的防控壓力。另一方面，新冠肺炎病毒仍然在不斷變異，在英國、南非等地出現的變異毒株已對獲批上市的疫苗產生一定程度的抗性，即疫苗的有效性將會大打折扣，只有針對新的變異毒株快速研發相應的疫苗，才能跑在病毒的前面。

多管齊下研發新冠疫苗

新冠肺炎病毒為單鏈正鏈RNA病毒。2020年1月10日，我國科學家迅速完成了新冠肺炎病毒的基因組測序工作，并將病毒RNA基因組序列上傳至全球共享流感數據倡議組織（GISAID）數據庫，供全球科學家共享。幾乎同時，中國、美國、歐盟等國家和地區相繼開始啟動新冠肺炎疫苗的研發。

據倫敦衛生和熱帶醫學學院疫苗中心的數據表明，截至2021年3月，全球在研的新冠肺炎疫苗超過300種，其中73種處于各種臨床試驗階段，包括進入臨床III期的16種疫苗。新冠肺炎疫苗的類型主要包括滅活疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗等。

滅活疫苗屬于傳統的疫苗，技術較為成熟，安全性也較好。一般是先對病毒等病原體進行培養，用加熱或化學法（如甲醛）處理，將病毒等病原體殺死，使病原體的致病性和傳染性完全喪失，再制成疫苗。滅活疫苗含有病毒幾乎所有的抗原成分，接種后大多數抗原分子都可以誘導機體產生抗體，最接近病毒的自然感染過程。不過，由于抗原分子種類較多，含量不高，其誘導產生的抗體種類非常龐雜，有效抗體含量相對較低，因此滅活疫苗接種一般要求劑量較大，而且要打兩針或兩針以上，以使接種者體內產生更多的有效中和抗體。目前，國內廣泛接種的百白破疫苗、流行性感冒疫苗、狂犬病疫苗和甲肝疫苗等多屬于滅活疫苗。用于滅活疫苗生產的病毒傳統上是用雞胚來培養，全世界每年約需消耗5億枚雞蛋來生產疫苗。由于雞胚的供應量短期內無法快速擴大，因此這種雞胚病毒培養方法很難應對緊急的新冠疫苗生產的需要。不過，目前病毒培養方法一般采用非洲綠猴腎細胞（Vero），這種細胞可以在細胞培養罐中大規模培養，可以在短時間內快速擴大培養規模，以滿足滅活疫苗用量。目前，我國研發的3款滅活疫苗已獲準投入大規模接種中。此外，俄羅斯和印度也各自研發出了一款滅活疫苗。

新冠疫苗作用原理

幾種主要新冠疫苗

隨著對新冠病毒的日漸了解，科學家不僅發現新冠病毒刺突蛋白在病毒入侵宿主細胞時發揮了關鍵作用，而且還發現刺突蛋白是誘導機體產生中和性特異抗體的理想抗原分子。因為一旦新冠病毒的刺突蛋白被特異抗體“封印”，將無法錨定宿主細胞，當然也就無法入侵宿主細胞進行病毒的復制，從而失去感染能力。因此，各國在開發mRNA疫苗、病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗等重組疫苗時，其抗原分子大多為刺突蛋白。

mRNA疫苗即一段能編碼抗原分子的信使RNA。這些信使RNA會利用宿主細胞的蛋白合成系統合成抗原蛋白，從而誘導機體產生特異抗體。盡管早在20世紀90年代初，美國科學家就提出了mRNA疫苗的概念。不過，在隨后的30年里，mRNA疫苗研發竟然是屢戰屢敗，直至新冠mRNA疫苗的出現。新冠mRNA疫苗主要成分正是一段能編碼新冠病毒刺突蛋白的信使RNA。為了避免這種信使RNA在進入宿主細胞的過程中被降解，一般要用納米脂質顆粒將信使RNA包裹起來。當這種納米脂質顆粒與宿主細胞膜融合之后，即可將新冠病毒刺突蛋白mRNA釋放到宿主細胞中，前者很快借助宿主細胞的蛋白質合成系統大量合成病毒的刺突蛋白，進而誘導人體產生大量的特異抗體。目前，已有輝瑞公司和比昂泰克公司聯合研發的BNT162b2，以及美國摩德納公司開發的mRNA-1273這兩款mRNA疫苗在美國、歐盟等全球多個國家和地區獲準臨床應用。

病毒載體疫苗也屬于較為新興的疫苗，是以某種去除復制元件的非致病性病毒為載體，將某個抗原基因插入到病毒基因組中，讓病毒載體進入宿主細胞后釋放出抗原基因，后者大量合成抗原分子，如新冠病毒的刺突蛋白。最常見的病毒是腺病毒，一般選擇致病性較弱的腺病毒，如A5型腺病毒、A26型腺病毒等，將其復制酶基因去掉后，這種腺病毒不再具有復制能力。目前已有4種針對新冠病毒的腺病毒載體疫苗獲得至少一個國家的批準，包括天津康希諾生物股份公司研發的新冠疫苗克威莎，采用的是A5型腺病毒，只需要接種一針，即可產生足夠量的抗體。另外3款已上市的病毒載體疫苗包括英國牛津大學與阿斯利康聯合研發的疫苗、美國強生公司的疫苗和俄羅斯加馬列亞傳染病和微生物研究所的疫苗，不過英國和美國的這2種疫苗均因有接種者出現“罕見”的副作用而暫停接種。

重組蛋白亞單位疫苗是利用基因工程技術生產重組蛋白或其多肽片段作為抗原，一般不是整個蛋白，而是其中的一個或多個功能多肽片段，因此被稱為“亞單位疫苗”。中國科學院微生物研究所等單位研發的新冠重組蛋白亞單位疫苗ZF2001，是用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）重組表達新冠病毒刺突蛋白中一段負責結合受體的多肽區域。這種重組蛋白亞單位疫苗，由于不含病毒的完整成分，因此較為安全，不過免疫原性偏低，需要額外添加佐劑，而且需要注射2～3針，才能產生足夠多的抗體。

?多方協助加快疫苗上市

無論是滅活疫苗，還是重組疫苗，其安全性和有效性都需要經過臨床前試驗和臨床試驗加以驗證。臨床前試驗即動物試驗，一般在小鼠、大鼠、兔子、貓、狗等動物身上進行，驗證不同劑量疫苗的安全性和有效性。臨床試驗則是召募健康的志愿者來做人體試驗，一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ甚至Ⅳ期，分階段擴大試驗的范圍和人數。臨床前試驗一般需要1～6個月，臨床試驗則需要1年以上的時間，試驗數據整理和審批需3個月以上，大規模疫苗生產也需3～6個月。因此，在一切順利的情況下，科學家預測新冠病毒疫苗上市需要18個月以上的時間。不過，由于全球新冠肺炎疫情失控急需疫苗，在各國政府、疫苗研發機構、臨床醫生和志愿者的通力合作下，十多種新冠疫苗以前所未有的速度完成臨床試驗，在1年左右的時間即獲得緊急使用許可或有條件上市許可。

2020年，中國食品藥品監督管理局批準了中國國藥集團北京生物制品研究所和武漢生物制品研究所研制的2款新冠病毒滅活疫苗的臨床試驗。其中，北京生物制品研究所的BBIBP-CorV疫苗臨床I期和II期試驗在河南省疾病預防和控制中心開展，其主要目的是驗證疫苗的安全性，以及最優劑量和接種間隔。

臨床I期試驗共召募到192名健康的志愿者，平均年齡在53.7歲。這些志愿者被分成2組，其中一組志愿者的年齡在18～59歲，另一組則由60歲以上的志愿者組成。2組志愿者又隨機分成接受含2微克、4微克、8微克總蛋白的滅活疫苗或安慰劑，分2次進行肌肉注射，中間間隔28天。結果顯示，接種第一針滅活疫苗7天時的不良反應率為29%，但都是輕度或中度的不良反應，如注射部位疼痛、發燒等，試驗期內并無嚴重不良反應的報告。到第二次接種后的42天，2個年齡組接種不同劑量的志愿者的中和抗體產生率達100%。此外，接種4微克和8微克劑量的志愿者中和抗體滴度相當，而2微克隊列的中和抗體滴度則顯著低于另外2個劑量組，因此4微克和8微克2個劑量將是下一個臨床試驗重點考察的對象。

臨床II期試驗共招募448位志愿者，分成8微克疫苗或安慰劑接種一次、4微克分別間隔14天、21天、28天接種兩次等隊列。接種第一針滅活疫苗7天時的不良反應率為23%，同樣是輕度或中度的不良反應，試驗期內同樣也沒有嚴重不良反應的報告。4微克劑量間隔21天或28天均能產生較高的中和抗體滴度，其中兩次接種間隔21天的4微克劑量組中和抗體滴度更高。

由于我國已很好地控制住了新冠肺炎疫情，因此BBIBP-CorV疫苗臨床III期試驗轉向海外，相繼在阿聯酋、阿根廷、埃及、巴基斯坦、帕勞等國家開展，總人數超過6萬人。其中，阿聯酋的臨床III期試驗共有3.1萬人參與，免疫程序兩針接種后，疫苗安全性表現良好，疫苗組接種者均產生高滴度抗體，中和抗體陽轉率在99 %以上，疫苗針對由新冠病毒感染引起的疾病的保護效力為86%，對中癥和重癥的預防率可達100%。

中國國藥集團開發的新冠病毒滅活疫

在已批準上市的幾種新冠疫苗中，由美國摩德納公司開發的mRNA-1273、輝瑞公司和比昂泰克公司聯合研發的BNT162b2這兩款mRNA疫苗的保護率均超過90%，武漢生物制品研究所研制的另一款滅活疫苗WIBP-CorV的保護率為72.5%，美國強生公司的腺病毒載體疫苗單針注射保護率只有66%，牛津大學和阿斯利康公司開發的腺病毒載體疫苗保護率達到76%。以上這些疫苗的保護率均超過了世界衛生組織規定的50%的最低要求，因此這些疫苗至少在一個國家獲得上市批準，有些則在全球多個國家獲批，在新冠肺炎疫情防控中正在發揮積極作用。

?上市疫苗還需進一步監測

由于新冠肺炎疫情形勢非常嚴峻，很多國家加快了新冠疫苗的臨床試驗和上市審批程序，相繼批準了十多個新冠疫苗有條件上市或緊急使用。新冠疫苗從研發到上市僅用了短短1年左右的時間，無疑創造了疫苗研發歷史的奇跡。不過即使疫苗上市了，各國政府仍然需要密切監測各種新冠疫苗的安全性、真實保護率以及針對變異毒株的保護率等問題。

最近有報道稱，接種牛津大學和阿斯利康公司開發的腺病毒載體疫苗后，有些人出現了較為罕見的血栓癥狀。根據歐洲藥品管理局統計，截至2021年4月4日，歐洲經濟區和英國約有3400 萬人注射了該疫苗，共報告有222例包括腦靜脈竇血栓和內臟靜脈血栓在內的血栓病例。大多數歐洲國家隨后暫停了該疫苗的使用，其中丹麥決定無限期暫停使用。不過，歐洲藥品管理局也指出，接種疫苗后血栓形成的概率并沒有顯著高于血栓的自然發生率，總體上接種疫苗的好處要遠遠大于風險。

目前，各種被批準上市的新冠疫苗在臨床試驗中表現出色，那么在真實世界中能否真正發揮作用呢？輝瑞公司和以色列衛生部的一項最新研究證實，輝瑞公司與比昂泰克公司聯合研發的mRNA疫苗BNT162b2在真實世界中同樣表現出色。以色列衛生部于2021年1月17日至3月6日收集了超過900萬BNT162b2疫苗接種者的數據，分析發現該疫苗阻止有癥狀感染、重癥或住院的保護率高達97%，阻止無癥狀感染的保護率也可達94%，與臨床試驗的保護率相當。

截至2021年4月18日，全球已有近5億人次完成第一劑疫苗接種，約有2億人次完成第二劑接種。不過相對于全球78.5億人口來說，目前接種率仍然較低，因此還需要政府、疫苗公司和公眾等各方的共同努力，進一步大幅增加疫苗供應量和接種率，才有望在全球范圍內真正遏制新冠肺炎疫情的持續流行。