重組人血小板生成素聯合免疫抑制療法治療兒童重型再生障礙性貧血的臨床研究

張春艷，黃延新

（1.山東省諸城市人民醫院兒科，山東 濰坊 262200；2.山東省諸城市人民醫院血液科，山東 濰坊 262200）

免疫抑制治療（IST）是兒童重型再生障礙性貧血（SAA）的常規治療方法之一[1]，可用于無法進行造血干細胞抑制的SAA 患兒。IST 主要包括抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）和環孢菌素A兩種抑制劑[2]。有研究[3]報道，IST治療SAA有效率為60.0%～70.0%，可能與造血干細胞數量過少、質量異常有關。同時，IST 治療后SAA 患兒自身骨髓恢復速度較慢，需長時間、持續性輸入血制品維持療效，增加了并發癥及其他血液傳播性疾病發生的風險。因此，改善SAA 患兒的臨床治療方案，減少長期多次血液制品輸入，提高治療的效果和安全性，已成為治療SAA 患兒的重點。血小板生成素（TPO）[4]是一種刺激巨核細胞生長、分化的內源性細胞因子，可通過調節造血干細胞和巨核細胞增殖和分化，提高體內外周血細胞數量。有研究發現[5]，SAA 臨床治療中加入rhTPO能有效促進自身骨髓造血能力，恢復血象和減少輸血依賴。基于此，本研究選取2016 年4 月至2019 年4 月本院收治的SAA患兒60例作為研究對象，探究IST+rhTPO治療SAA患兒的臨床療效、血常規指標恢復情況及不良反應發生率，旨在為臨床上推廣應用IST 聯合rhTPO 治療SAA 患兒提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年4月至2019年4月本院收治的SAA患兒60例作為研究對象，隨機分為干預組和對照組，各30例。干預組男13例，女17例；平均年齡（8.66±3.45）歲；平均病程（3.21±1.58）個月。對照組男14例，女16例；平均年齡（8.91±2.99）歲；平均病程（3.59±1.67）個月。兩組年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準。

納入標準：根據2014年《兒童獲得性再生障礙性貧血診療建議》[6]確診為SAA；年齡3～14 歲；所有患者家屬均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。排除標準：先天性骨髓衰竭性疾病、陣發性血紅蛋白尿、惡性腫瘤等；合并嚴重心、肝、腎等器質性疾病；存在藥物禁忌證；臨床資料完整。

1.2 方法 對照組采用IST治療。采用兔抗人胸腺細胞球蛋白（ATG，美國健贊公司）以3.5 mg/（kg·d）速度緩慢靜注8～12 h，連續注射5 d。第1天先以2.5 mg兔ATG加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注1 h進行過敏試驗，無過敏反應者可繼續靜脈滴注剩余ATG。每天在ATG滴注前30 min給予甲潑尼龍4 mg/（kg·d）靜脈滴注抑制可能引起的ATG過敏，并持續使用至ATG靜脈滴注結束。

干預組在對照組基礎上聯合應用rhTPO：IST 治療方案同對照組。在兔ATG 滴注結束后1 d 開始給予rhTPO（沈陽三生制藥公司）500 mg/kg，隔天皮下注射，1個月后根據兒童血小板（PLT）情況逐漸減量，當PLT計數穩定＞100×109/L時則可停用rhTPO。無論PLT 是否恢復，rhTPO 使用6 個月后需立即停用。

1.4 觀察指標 比較兩組患兒臨床療效、血常規指標情況及不良反應發生情況。臨床療效采用1987年第四屆全國再生障礙性貧血學術會議修訂的療效標準[7]評價。治愈：貧血和出血消失，白細胞達4.0×109/L，血小板達80×109/L，隨訪1年以上無復發；緩解：白細胞達3.5×109/L，血小板增加，并維持至少3個月；明顯進步：貧血和出血好轉，無需輸血；無效：未達到上述療效標準。總有效率=（治愈+緩解+明顯進步）/總例數×100%。血常規指標包括血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、網織紅細胞（ARC），分別于治療前、治療后3 個月、治療后6個月、治療后12個月進行測量。不良反應發生情況包括感染、血清病、鼻出血、牙齦增生、手震顫等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以“x±s”表示，比較采用t檢驗，不符合正態分布采用M（P25，P75）表示，比較采用Z檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 干預組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒總體治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患兒治療后血常規指標比較 治療3、6個月后，干預組患兒PLT、Hb 和ARC 均高于對照組（P＜0.05）；治療12個月后，兩組患兒PLT、Hb 和ARC 比較差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組患兒治療后血常規指標比較

2.3 兩組患兒治療期間不良反應發生率比較 干預組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療期間不良反應發生率比較

3 討論

兒童SAA 是一種嚴重和難治的血液學疾病，主要與T淋巴細胞異常驅動免疫應答反應，引起骨髓造血組織為靶器官的免疫損傷，從而引起兒童造血功能減退或消失，可嚴重威脅患兒生命健康。近年來，有研究[8]證實，免疫介導造血抑制是SAA發病的最主要機制。但單純采用IST治療SAA療效不佳。因此，如何改善IST 治療方案，聯合其他治療藥物，充分發揮各藥物治療的協同作用，降低不良反應發生率是兒童SAA治療領域的熱點。

本研究結果表明，干預組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示IST 聯合rhTOP 能進一步提高兒童SAA 治療的效果。IST治療通過清除機體內的異常免疫，使殘留的自身骨髓恢復造血功能，聯合TPO可促進造血干細胞增殖，維持造血干細胞的穩態，減少SAA病情進展的發生風險，對兒童SAA治療具有重要的臨床意義。治療3、6個月后，干預組PLT、Hb 和ARC 均高于對照組（P＜0.05），提示IST 聯合rhTOP 治療能有效促進SAA 兒童血象恢復。TPO 是一種造血生長因子，能通過結合其受體MPL 后特異性刺激機體巨核系祖細胞的增殖與分化，促進PLT的生成、釋放。有研究[9]發現，TPO受體激動劑可用于治療AA，通過促進紅系和髓系干細胞的增殖，促進PLT、Hb和ARC的合成。但本研究結果表明，治療12個月后，兩組PLT、Hb和ARC比較差異無統計學意義，提示IST 聯合rhTOP 治療近期療效顯著，但遠期療效不佳。干預組不良反應發生率低于對照組（P＜0.05），提示IST 聯合rhTOP 治療安全性更高，表明rhTOP 可減少IST引起的免疫抑制，避免由于免疫低下引起的細菌、病毒、真菌等微生物感染，提高治療的安全性。

綜上所述，rhTPO 聯合IST 可提高兒童SAA 治療效果，促進血象恢復，降低不良反應發生率，值得臨床推廣運用。