黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)糖尿病腎病患者腎功能及HIF-1α、VEGF水平的影響

陳奕蒙

（遼寧省遼陽(yáng)市中心醫(yī)院，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）為糖尿病常見慢性并發(fā)癥，多由高血糖、血管活性物質(zhì)代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變等因素引發(fā)，可造成患者外周神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變，如不及時(shí)治療，易導(dǎo)致病情進(jìn)展，腎小球?yàn)V過率下降，繼而引發(fā)尿毒癥、偏癱甚至腎衰竭，威脅患者的生命安全[1]。現(xiàn)階段，針對(duì)該類患者，西醫(yī)多通過纈沙坦等藥物控制病情，進(jìn)而減輕臨床癥狀。中醫(yī)則認(rèn)為，糖尿病腎病屬“消渴”“水腫”“腎勞”等范疇，治療應(yīng)注重清利濕熱、解毒消腫[2]。基于此，本研究旨在探究黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)DN患者腎功能及HIF-1α、VEGF 水平的影響，旨在明確黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦的應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療DN 提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2020年2月本院收治的80例DN患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分為兩組，每組40例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[3]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷參照《糖尿病腎病診斷、辨癥分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[4]內(nèi)陰虛燥熱證，主癥：便秘、尿頻、心煩失眠、易饑多食、口干欲飲；次癥：心悸怔忡、面紅目赤、頭暈?zāi)垦＃簧嗝}：舌紅、苔黃、脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；符合西醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)無異常；UAER 持續(xù)3個(gè)月在20～200 μg/min；無嚴(yán)重心腦血管疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過敏者；妊娠期糖尿病患者；惡性腫瘤、泌尿系統(tǒng)感染者；雙側(cè)性腎動(dòng)脈狹窄者；糖尿病酮癥酸中毒者；自發(fā)性血管神經(jīng)性水腫者；精神疾病，溝通障礙者。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組 兩組均行常規(guī)治療，①控制蛋白質(zhì)、糖及脂肪攝入，增加日常運(yùn)動(dòng)量；②皮下注射門冬胰島素30注射液（丹麥諾和諾德公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20140060，規(guī)格：100單位/mL、3 mL/支），每天2次，早餐前6單位、晚餐前6單位；③口服鹽酸二甲雙胍片（吉林市鹿王制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22021752，規(guī)格：0.25 g），每次0.25 g，每天3 次。另給予對(duì)照組纈沙坦膠囊（華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030638，規(guī)格：80mg）治療，每次80 mg，每天1次。連續(xù)治療2個(gè)月。

1.4.2 觀察組 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合黃葵膠囊（江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990040，規(guī)格：0.5 g）治療，每次2.5 g，每天3 次。連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前、治療2 個(gè)月后腎功能指標(biāo)水平，包括血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）及尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）水平，采用MOL-400全自動(dòng)生化分析儀（上海艾諾電子有限公司）測(cè)定。②比較兩組治療前、治療2 個(gè)月后缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，采用OTA-400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。③比較兩組治療前、治療2個(gè)月后中醫(yī)證候積分，包括易饑多食、口干欲飲、心煩失眠、便秘及尿頻，每項(xiàng)0～3分，分值越低表明癥候越輕[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組腎功能指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組BUN、SCr、β2-MG及UAER 水平低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)水平比較（x±s）Table 2 Comparison of renal function indexes between the two groups(x±s)

2.2 兩組HIF-1α 及VEGF 水平比較 治療前，兩組HIF-1α及VEGF 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組HIF-1α及VEGF 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后HIF-1α及VEGF水平比較（x±s，ng/L）Table 3 HIF-1 of the two groups before and after treatment α and VEGF levels(x±s,ng/L)

2.3 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組易饑多食、口干欲飲、心煩失眠、便秘以及尿頻證候評(píng)分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（x±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups before and after treatment(x±s,scores)

3 討論

機(jī)體長(zhǎng)期糖代謝及脂代謝紊亂，會(huì)導(dǎo)致血糖處于高水平狀態(tài)，從而激活多種葡萄糖依賴通路，促使大量晚期糖基化終末產(chǎn)物合成、分泌，繼而損傷腎臟，誘發(fā)糖尿病等多種慢性疾病。腎臟微血管出現(xiàn)病變，致使腎小球內(nèi)管內(nèi)壓力增高、基底膜增厚并逐漸喪失孔徑及電荷選擇性，繼而產(chǎn)生蛋白尿。此外，高血糖狀態(tài)可造成腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)過度釋放，從而加快腎小球硬化，最終出現(xiàn)糖尿病腎病。由于該癥可進(jìn)一步發(fā)展至終末期腎病，威脅患者的生命安全，因此，盡早采取有效防治措施對(duì)提高患者存活率、改善其生存質(zhì)量具有重要意義。

纈沙坦為西醫(yī)治療DN的常用藥，可通過干擾血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，阻礙醛同酮的釋放，同時(shí)，可松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管、降低血壓[6]。此外，該藥可提高腎血流灌注量，改善腎小球通透性，促進(jìn)水、鈉排泄，減少有效循環(huán)血容量，進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓，減輕患者的臨床癥狀。但單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦不能完全逆轉(zhuǎn)腎臟損害，且長(zhǎng)期服用易引發(fā)不良反應(yīng)，影響治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組BUN、SCr、β2-MG、UAER、HIF-1α、VEGF水平及易饑多食、口干欲飲、心煩失眠、便秘、尿頻證候積分均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病效果顯著，可減輕患者腎功能損傷，調(diào)節(jié)HIF-1α、VEGF 水平，改善臨床癥狀。分析原因?yàn)椋S葵膠囊的主要成分為黃蜀葵花，具有清利濕熱、消腫解毒的作用，其活性成分為黃酮類化合物，可有效拮抗血小板聚集，終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，從而改善血液流變性，減輕氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而糾正代謝紊亂，調(diào)節(jié)血脂、膽固醇及血糖水平，減輕腎小管間質(zhì)病變，改善腎功能[7]。此外，該藥可舒張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，同時(shí)，抑制免疫應(yīng)答，控制趨化因子的釋放，繼而緩解腎臟慢性炎癥狀態(tài)，減輕腎臟損傷，調(diào)節(jié)BUN、SCr、β2-MG以及UAER水平。

HIF-1α 由826 個(gè)氨基酸構(gòu)成，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可在特異性缺氧狀態(tài)下激活、調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而控制細(xì)胞增殖、遷延及凋亡。此外，HIF-1α能調(diào)節(jié)葡糖糖代謝，促進(jìn)血管生成，其水平升高與微環(huán)境異常密切相關(guān)。VEGF為促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有高度特異性，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖[8]，同時(shí)，提升其通透性，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，加快細(xì)胞外基質(zhì)堆積。在DN發(fā)生早期，腎臟足細(xì)胞及系膜細(xì)胞內(nèi)VEGF 水平會(huì)持續(xù)升高，致使腎小球血管生成，基質(zhì)增生，進(jìn)而造成腎小球基底膜變厚并逐漸硬化。且隨著腎臟微循環(huán)障礙的出現(xiàn)，組織灌注逐漸下降、細(xì)胞缺血缺氧[9]，造成HIF-1α表達(dá)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移，通透性改變，生成新血管，進(jìn)而加快糖尿病腎病病理進(jìn)程。黃葵膠囊通過降低腎臟p38MAPK 信號(hào)通路活性，抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)，改善血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)，進(jìn)而延緩腎纖維化進(jìn)程，調(diào)節(jié)HIF-1α、VEGF水平。聯(lián)合纈沙坦，利于提升內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)功能，增加腎臟血流灌注，改善腎小球基底膜通透性，進(jìn)而保護(hù)其電荷屏障及機(jī)械屏障，調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)，減輕患者的臨床癥狀[10]。

綜上所述，黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病效果顯著，可減輕患者腎功能損傷，降低HIF-1α、VEGF 水平，改善臨床癥狀，值得臨床推廣運(yùn)用。