伴KRAS基因突變女性生殖道同期發生的黏液上皮化生和腫瘤1例

許周毅，吳 景，宋雪雪，孟 剛，桂照華

患者女性，44歲，自覺腹部包塊半年余入院就診。婦科檢查：盆腔觸及一直徑17 cm包塊，上達臍水平。遂行經腹左側附件及右側輸卵管切除術。患者于術后11個月及19個月在外院行超聲隨訪，兩次超聲隨訪發現右側附件直徑由4 cm迅速增大到14 cm。后行全子宮及右側卵巢切除術。該患者無P-J綜合征及家族史。人乳頭狀病毒16種高危型HPV-DNA檢測均呈陰性；子宮頸液基細胞學檢測均未見上皮內病變或惡性細胞。第1次入院盆腔磁共振示：盆腔巨大囊性包塊，大小17.5 cm×11.3 cm×19 cm，考慮左側卵巢囊腺瘤。第2次入院盆腔磁共振示：盆腔見巨大囊狀腫塊影，呈長T1長T2信號，邊界清，大小14.7 cm×10.0 cm×17.6 cm，考慮右側卵巢囊腺瘤(圖1)。

圖1 第2次入院右側盆腔磁共振圖像(T2WI)：可見盆腔內巨大囊狀腫塊影，邊界清楚

病理檢查眼觀：雙側卵巢為囊性腫物，左側為單房囊性，大小8.0 cm×5.0 cm×2.5 cm，右側即復發側為多房囊性，大小20.5 cm×14.5 cm×9.5 cm。子宮頸肥大，切面未見特殊。子宮肌層及內膜無肉眼可見病變。鏡檢：子宮頸腺體胃型黏液化生，呈小葉狀分布(圖2)。周邊可見移行區域。高倍鏡下腺上皮細胞呈柱狀，胞質淡染，細胞核無異型性，整齊排列于上皮細胞基底部，且核分裂象不易檢及。子宮內膜中低倍鏡下可查見囊狀擴張的黏液化生型腺體，囊腔內可見紫藍色黏液分泌物。周圍分布正常增生期子宮內膜腺體。高倍鏡下可見黏液化生型腺上皮細胞整齊排列于基底，胞質豐富，略嗜堿性。雙側卵巢低倍鏡下為囊壁樣結構，高倍鏡下可見纖維性囊壁表面襯覆的單層黏液上皮，胞質豐富，略呈嗜酸性。免疫表型：子宮頸腺體與雙側卵巢上皮細胞均表達CK7、MUC-1、MUC-5AC和MUC6(圖3)，均不表達CK20、CDX-2、MUC-2、ER、PR和p16。第1次入院Ki-67增殖指數為5%，復發側Ki-67增殖指數10%。基因檢測：KRAS基因突變檢測陽性，突變位點為第13位密碼子，突變類型為G13D點突變(圖4)，本例同時行NRAS、BRAF和PIK3CA的DNA測序，結果均顯示無突變。

圖2 子宮頸小葉狀增生腺體 圖3 子宮頸LEGH中CK7呈胞質陽性，EnVision兩步法

圖4 子宮頸LEGH中KRAS基因G13D點突變

病理診斷：女性生殖道同期發生的黏液上皮化生和腫瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasms of the female genital tract, SMMN-FGT)。

討論既往文獻共報道了16例SMMN-FGT[1-5]，患者年齡37～83歲，平均54歲。16例患者生殖道最常見的病理學改變如下：其中子宮頸為子宮頸微偏腺癌伴胃型黏液腺癌(43.8%)，內膜為胃型黏液腺癌(31.3%)，輸卵管為普通型胃型腺體化生(43.8%)。其中Ikeda等[4]報道的病例除生殖系統腫塊之外，尿道口及腸系膜也可發生SMMN-FGT。免疫表型上，CK7、MUC6在SMMN-FGT中高表達，p16、MUC2在SMMN-FGT中低表達。5例p53呈突變型。

SMMN-FGT是一組以腺體胃型黏液性分化為特征，累及女性生殖系統多個部位的多灶性病變，首次由Mikami等[1]提出。鑒別SMMN-FGT最主要的兩個特征：(1)腺體胃型黏液性分化。胃型黏液性分化作為一組系列性病變，包括普通型胃型腺體化生(simple gastric mucinous metaplasia, SGM)、小葉狀宮頸腺體增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)、不典型小葉狀宮頸腺體增生(atypical lobular endocervical glandular hyperplasia, ALEGH)、子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)及子宮頸黏液性腺癌胃亞型(gastric-type mucinous carcinoma, GAS)。(2)區別于腫瘤的浸潤性生長，SMMN-FGT中各個部位腫瘤均為獨立發生。

SMMN-FGT中所有腫瘤均為同期發生是其最主要的特點，需與單發ALEGH、MDA及GAS局灶浸潤相鑒別。顧偉勇等[2]曾指出SMMN-FGT不是轉移的相關證據：(1)缺乏脈管癌栓；(2)具有侵襲性的腫瘤成分均為早期病變；(3)臨床進展緩慢；(4)復發區域的腫瘤與原發灶相一致；(5)不同部位的腫瘤之間存在無病變區域。此外，Mikami等[1]認為，當交界性黏液性化生區域以及卵巢胃型黏液性腫瘤作為兩種良性病變同時存在時，提示腫瘤不是浸潤，而是同期發生。本例：(1)生殖系統各個部位均無侵襲性成分；(2)復發時間為18個月，臨床進展較慢；(3)復發區域與原發區域均為卵巢的黏液性囊腺瘤且MUC6陽性，提示腺體胃型黏液性分化；(4)子宮頸、子宮內膜和卵巢之間存在無病變區域。以上特征符合文獻描述SMMN-FGT的特點。

SMMN-FGT的預后取決于最嚴重病變的分級[1]。在SMMN-FGT中，子宮頸的病理分級往往較高，病變的嚴重程度由子宮頸至卵巢呈現遞減的趨勢。同時胃型黏液性分化作為一組系列性病變，往往伴隨發生，不會單發[6]。本例子宮頸腺體發生了LEGH和SGM，子宮內膜發生了SGM，輸卵管未見異常，雙側卵巢發生了黏液性囊腺瘤。所有部位腺體均發生胃型黏液性分化，且卵巢的病理學分級不高于子宮頸。故本例腫瘤的發生發展規律符合文獻報道。

HIK1083和MUC6為胃幽門黏液腺細胞標志物[7-8]，可在SMMN-FGT中表達。MUC2為腸道杯狀細胞標志物，在SMMN-FGT中為陰性。p53在SMMN-FGT中發生突變的頻率不絕對。SMMN-FGT可能與P-J綜合征相關基因STK11[9]，黏液腺癌發生相關基因KRAS[10]，以及胃腸道黏液蛋白相關基因GNAS[11]有關。Lu等[3]和Nagahama等[5]分別報道了2例SMMN-FGT，行STK11及KRAS的DNA測序結果均無突變。本例檢測出KRAS基因發生了G13D點突變，本例發生的KRAS基因突變屬于首次報道。KRAS基因突變可能在SMMN-FGT發展中起一定作用，但SMMN-FGT發生的分子機制仍需更大的樣本報道以及進一步實驗證實。