淚腺IgG4相關性眼病19例臨床病理分析

劉 輝，楊菁茹，任雨潔，李元朋，夏益敏，王卉芳,蔣婉婷

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是近年才逐漸被認識的一類自身免疫性系統性疾病[1-3]，病變累及眼部時稱為IgG4相關性眼病(IgG4-related ophthalmic disease, IgG4-ROD)。IgG4-ROD常累及淚腺、眼外肌、眼瞼及三叉神經等[4]，淚腺IgG4-ROD常表現為雙眼淚腺無痛性腫大，病理學上常需要與淚腺炎性假瘤、Mikuliczs病和淋巴瘤等相鑒別。本文回顧性分析19例淚腺IgG4-ROD，并收集淚腺炎性假瘤和Mikuliczs病作為對照，分析其臨床表現、影像學特征及病理學改變并復習文獻，以提高臨床及病理醫師對淚腺IgG4-ROD的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集陜西省西安市人民醫院(西安市第四醫院)2010年12月～2020年12月確診的淚腺IgG4-ROD 19例(32只眼)，另收集10例淚腺炎性假瘤和10例淚腺Mikuliczs病作為對照(22只眼)。切片均由兩位經驗豐富的病理醫師重新閱片，并收集所有病例的臨床資料進行分析。

1.2 方法組織均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，免疫組化染色采用EnVision法，所用IgG4和IgG一抗均購自福州邁新公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 病理學特征判斷病理指標判讀標準如下。淋巴濾泡形成程度判斷：每HPF可見3個及以上淋巴濾泡為“”，每HPF可見2個淋巴濾泡為“”，每HPF可見1個淋巴濾泡為“+”，未見淋巴濾泡為“-”。間質纖維化程度判斷：>1/2淚腺組織被纖維組織替代為“”，1/3～1/2淚腺組織被纖維組織替代為“”，<1/3淚腺組織被纖維組織替代為“+”，未見纖維組織為“-”。根據是否出現席紋狀纖維化、嗜酸性粒細胞及閉塞性靜脈炎相應判讀為陽性或陰性。

1.4 診斷標準實驗組病例必須滿足：(1)影像學檢查發現淚腺腫大、三叉神經增粗、眼外肌增粗或包塊，或眼部組織多發的肥厚性病變；(2)組織病理學發現大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，有時伴有纖維化，通常會有一個生發中心，且滿足IgG4/IgG細胞>40%且IgG4陽性漿細胞>50個/HPF。此外當血清IgG4≥1.35 g/L為“確定診斷”，無血清IgG4升高時僅滿足條件(1)和(2)時為“很可能診斷”，本文將“確定診斷”和“很可能診斷”均納入實驗組。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，組織病理學特征等計數資料組間比較采用χ2檢驗；間質纖維化程度及淋巴濾泡數量屬于等級資料，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；IgG4陽性漿細胞數為計量資料，呈非正態分布以M(P25，P75)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床及影像學特征19例淚腺IgG4-ROD患者年齡28～83歲，平均57.4歲，男女比為12 ∶7，病變位于雙眼13例，單眼6例，臨床表現多為淚腺無痛性腫大，部分患者伴有眼球突出或運動受限，其中14例患者血清IgG4升高(3.33～21.7 g/L)。影像學多表現為雙眼淚腺腫大，部分患者出現眼外肌腫大或眶下神經增粗。部分患者出現病情反復，其中最長病程反復發作持續14年，19例IgG4-ROD中14例獲得隨訪，隨訪時間5個月～4年，6例復發。

2.2 病理特征9例淚腺IgG4-ROD大體多表現為境界清楚的結節，切面實性，質中，部分送檢組織破碎。鏡下表現為顯著的淋巴細胞及漿細胞浸潤，淋巴濾泡形成(圖1)，背景常伴有顯著的纖維化，并可見席紋狀纖維化(圖2)，閉塞性靜脈炎未見，免疫組化可見大量IgG(圖3)和IgG4陽性漿細胞(圖4)，且均滿足IgG4/IgG細胞>40%及IgG4陽性漿細胞>50個/HPF。對照組(淚腺炎性假瘤和Mikuliczs病)病例中也可見顯著的纖維化及大量淋巴細胞浸潤，淋巴濾泡形成，但并未發現大量IgG4陽性漿細胞，僅表現為散在少量IgG4陽性漿細胞(圖5、6)。

圖1 淚腺IgG4-ROD鏡下見顯著的淋巴細胞及漿細胞浸潤，淋巴濾泡形成 圖2 淚腺IgG4-ROD鏡下見背景伴有顯著的纖維化，并出現席紋狀纖維化 圖3 淚腺IgG4-ROD病灶組織中出現IgG陽性漿細胞，EnVision法 圖4 淚腺IgG4-ROD病灶組織中出現大量IgG4陽性漿細胞，EnVision法 圖5 淚腺炎性假瘤病變組織中僅出現散在少量IgG4陽性漿細胞，EnVision法 圖6 淚腺Mikuliczs病變組織中僅出現散在少量IgG4陽性漿細胞，EnVision法

2.3 淚腺IgG4-ROD組與非IgG4-ROD組臨床病理特征比較淚腺IgG4-ROD組與非IgG4-ROD組相比，性別差異無顯著性(P>0.05)。IgG4-ROD組病變雙眼累及率更高，差異有顯著性(P<0.05)。IgG4-ROD組淋巴濾泡形成更為明顯，均為中到重度(～)，與對照組相比差異有顯著性(P<0.05)。IgG4-ROD組背景纖維化更為明顯，中到重度纖維化病例更多見(～)，差異有顯著性(P<0.05)。IgG4-ROD組IgG4陽性漿細胞數量中位數為60個/HPF，對照組中位數僅為1個/HPF，差異有顯著性(P<0.05，表1)。

表1 淚腺IgG4-ROD組與非IgG4-ROD組病理特征比較

3 討論

隨著2015年Goto等[5]提出的IgG4-ROD診斷標準逐漸被采納，人們對于該類疾病的認識也逐漸深入，部分曾經診斷的淚腺淋巴組織增生性疾病被重新認識分類。IgG4-ROD占系統性IgG4-RD的4%～34%[6]，好發于中老年人，女性多見，常累及淚腺、眼外肌、眼瞼及三叉神經等，也有罕見報道發生于鞏膜和葡萄膜等眼內組織[6-9]。淚腺IgG4-ROD主要表現為雙側淚腺無痛性腫大，影像學改變主要為淚腺腫大、眶下神經增粗及眼外肌腫大。病理學表現為大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴或不伴有纖維化，?？梢娏馨蜑V泡形成，免疫組化標記IgG4陽性漿細胞>50個/HPF且IgG4/IgG陽性細胞>40%。大部分IgG4-RD患者血清IgG4升高(>1.35 mg/L)，但臨床研究發現確實有部分病例存在典型IgG4-RD病理學和影像學改變，但血清IgG4并不升高[6]。因此，2015年Goto等[5]提出當血清IgG4水平并無升高時，滿足其他2個診斷指標時將其歸為“很可能診斷”[5]，既往多數學者將符合“很可能診斷”標準的病例納入IgG4-ROD組進行研究。本組19例IgG4-ROD中，包含5例血清IgG4并無升高的符合“很可能診斷”標準的患者。IgG4-ROD與IgG4-RD診斷標準的主要區別在于IgG4陽性漿細胞數量的界定，IgG4-RD診斷標準中要求IgG4陽性漿細胞>10個/HPF，而IgG4-ROD則要求IgG4陽性漿細胞>50個/HPF，其差異性是基于眼及附屬器病變時常常發生成熟淋巴細胞增生性病變，且可出現部分漿細胞IgG4陽性，也有學者提出達到30個/HPF即可診斷IgG4-ROD，但目前普遍認為IgG4陽性漿細胞>50個/HPF診斷IgG4-ROD更為保險。IgG4-ROD與其他器官IgG4-ROD病理學特征區別還在于IgG4-ROD中閉塞性靜脈炎并不常見[6]，本組19例IgG4-ROD中均未發現典型的閉塞性靜脈炎，但纖維化明顯且淋巴濾泡數量顯著增多。

淚腺常見的淋巴組織增生性病變包括淚腺炎性假瘤、Mikuliczs病、淋巴組織反應性增生及淋巴瘤等[10]。IgG4-ROD也屬于淋巴組織增生性病變，這類疾病鏡下均表現為成熟小淋巴細胞浸潤伴或不伴有間質纖維化，相似的鏡下表現且基于眼眶部位限制性，往往無法送檢完整病變組織，特別是當送檢標本為小塊破碎組織時，往往造成鑒別診斷困難?；仡櫺匝芯堪l現以往曾經診斷為眼部炎性假瘤、Mikuliczs病和慢性非特異性淚腺炎的部分病例應歸類為IgG4-ROD。本組19例IgG4-ROD中包含曾經被診斷例淚腺炎性假瘤4例和Mikuliczs病5例，還包含1例曾被診斷為淚腺結外邊緣區黏膜相關淋巴組織淋巴瘤病例，因而淚腺IgG4-ROD與淚腺炎性假瘤和Mikuliczs病等常見淋巴組織增生性疾病的鑒別診斷尤為重要。

淚腺炎性假瘤屬于特發性慢性非特異性淚腺炎，多為單側發病，可廣泛累及眼部軟組織，部分病例病灶與周圍組織界線不清，患者常表現為眼瞼腫脹、疼痛及流淚等急性炎性癥狀，本實驗收集的淚腺炎性假瘤患者大多表現為眼部疼痛及壓痛，部分患者伴有淚腺腫大，病理學表現為彌漫性淋巴細胞及漿細胞浸潤，可見成熟淋巴濾泡形成，可伴有間質纖維化和肌纖維母細胞增生，部分病例可見膠原纖維堆積。炎性假瘤作為一種排它性診斷，需除外其他疾病才能確診，基于其臨床表現、影像學和病理學特征均與IgG4-ROD類似，特別是當患者未出現眼部急性炎癥癥狀時，主要依靠免疫組化染色進行鑒別，炎性假瘤病變組織未見或僅有少量IgG4陽性漿細胞。由于IgG4-ROD概念是近幾年才被提出，且炎性假瘤病變組織中也可出現IgG4陽性漿細胞，回顧性研究發現曾經診斷為淚腺炎性假瘤的部分病例應歸類為IgG4-ROD[11]。本組19例IgG4-ROD中4例曾經診斷為淚腺炎性假瘤，免疫組化檢測發現存在大量IgG4陽性漿細胞，符合IgG4-ROD診斷標準被重新分類；對照組10例淚腺炎性假瘤，其中5例出現散在IgG4陽性，但并未達到IgG4-ROD診斷標準中要求的﹥50個/HPF，也不伴有血清IgG4升高。部分研究顯示當眼眶炎性假瘤影像學表現為眶下神經增粗時，常提示IgG4-ROD可能性大[12-14]，應該加做IgG和IgG4免疫組化染色，并結合臨床表現和實驗室檢查作出正確診斷。

Mikuliczs病又稱淋巴上皮病變，患者常表現為淚腺對稱性、無痛性腫大，病理學表現為淚腺結節狀增大，淚腺腺泡之間的基質內有大量成熟淋巴細胞彌漫性增生，伴有大小不一淋巴濾泡形成，淚腺腺泡萎縮，殘存的淚腺小導管上皮增生，并形成許多界線清楚的上皮島。Yamamoto等[15]研究發現Mikuliczs病屬于一種IgG4相關性疾病，2011年Geyer等[16]建議采用IgG4相關性淚腺炎來定義淚腺Mikuliczs病，這一建議逐漸被接納但仍存在諸多問題?；?015年Goto等[5]提出的IgG4-ROD診斷標準，本實驗也回顧性分析了15例Mikuliczs病，其中5例符合IgG4-ROD診斷標準歸入IgG4-ROD組，其余10例中有5例出現散在IgG4陽性漿細胞但并未達到IgG4-ROD診斷標準，歸入對照組。目前國際廣泛使用的2015年Goto等[5]提出的IgG4-ROD診斷標準，大部分Mikuliczs病仍不能簡單的定義為IgG4-ROD，特別是當患者不伴有血清IgG4水平升高時應謹慎診斷。

IgG4-ROD目前尚無有效統一的治療方案，多采用局部手術切除及激素治療，對于侵犯周圍組織的患者往往無法完整切除，存在復發風險。目前多采用糖皮質激素治療IgG4-ROD[17-22]，大部分患者癥狀可以得到緩解，但約2/3患者停藥或減量后復發，纖維化顯著或血清IgG4水平低的患者對糖皮質激素治療反應差[17]。對于伴發眼外受累的患者聯合使用激素治療和免疫抑制劑治療可以顯著降低患者的復發率[18]。IgG4-ROD是近年來才逐漸被認識的一類疾病，與眼部其他疾病在臨床表現、影像學和病理特征上均存在一定相似性，對診斷造成困難，病理及臨床醫師應結合患者病史、實驗室檢查和免疫組化結果等綜合考慮，必要時可借助分子檢測進行鑒別診斷，并要積極排除其他部位是否存在系統性IgG4-RD，對確診患者采取積極的治療方案以降低其復發率。