Gorham-Stout綜合征伴乳糜腹一例

王 強，周 熹，霍 力，吳 晰

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1消化內科 2骨科 3核醫學科， 北京 100730

患者男性，31歲。2014年12月出現腹脹，進食后加重，無腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、發熱等癥狀。當地醫院查血常規、尿常規及便常規(-)。生化檢查：肝腎功能正常，白蛋白(albumin, Alb) 45.3 g/L，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)143 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)51 U/L；降鈣素原、超敏C反應蛋白(-)；血液微絲蚴抗體、結核感染T細胞檢測(-)；免疫球蛋白及補體、抗核抗體(-)；血清游離輕鏈、β2微球蛋白、血清蛋白電泳、免疫固定電泳(-)，腫瘤標志物(-)；甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)95.3 ng/L。腹部CT提示中-大量腹腔積液、雙側胸腔少量積液；PET/CT提示右葉甲狀腺后方稍低密度影，胸腰椎多發骨質破壞。行腹腔穿刺術，引流約500 mL乳白色混濁積液。腹腔積液檢查：黎氏試驗(+)，細胞總數44 100×106/L，白細胞3700×106/L，單核細胞88%；生化：總蛋白(total protein,TP)103.1 g/L,總膽固醇(total cholesterol,TC)3.04 mmol/L， LDH 113 U/L，腺苷脫氫酶6 U/L；鏡檢可見部分淋巴細胞及少量間皮細胞。穿刺后腹脹略減輕，予對癥利尿治療后腹脹明顯好轉。2015年12月17日以“腹腔積液待查”收住北京協和醫院消化內科。

患者自發病以來，精神、睡眠、食欲可，小便正常，大便1次/d，為不成形黃色軟便，無黏液/膿血，體質量無明顯改變。否認光過敏、口眼干、口腔潰瘍、關節腫痛、雷諾現象等。否認懼熱、心悸、情緒改變、多飲、多食、多尿等。

10年前因右側大量乳糜性胸腔積液行胸導管縫扎術，術中可見右膈上5 cm奇靜脈與食管之間有破口，胸膜頂脊柱右側及右下肺靜脈之間有約0.2 cm破口，均有淡黃色液體溢出，予縫扎術后，胸腔積液明顯減少。否認結核、肝炎等傳染病史及接觸史，否認食物、藥物過敏史。個人史、婚育史、家族史無特殊。

體溫36.3 ℃，心率78次/min，呼吸頻率20次/min，血壓130/83 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。心肺查體無異常。腹部膨隆，未見腹壁靜脈曲張，全腹軟，無壓痛，未及包塊，肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動性濁音(+)，腸鳴音正常。脊柱無畸形、無壓痛，四肢關節活動自如，雙下肢無水腫。

患者青年男性，慢性病程，以腹脹起病，輔助檢查提示中-大量腹腔積液，伴無痛性多發骨質破壞，腹腔積液蛋白明顯升高，以單核細胞升高為主，但尚需進一步明確血清-腹腔積液白蛋白梯度(serum-ascites albumin gradient，SAAG)及腹腔積液甘油三酯(triglyceride, TG)水平。根據SAAG水平，可分為門脈高壓性腹腔積液(SAAG≥11 g/L)和非門脈高壓性腹腔積液(SAAG<11 g/L)。門脈高壓性腹腔積液的病因包括肝硬化、心功能不全、布-加綜合征、門靜脈血栓等，非門脈高壓性腹腔積液多與惡性腫瘤、感染、自身免疫病等因素相關。該患者腹腔積液伴多發骨質破壞，首先應排除腫瘤性病變，需進一步完善腫瘤篩查，尤其是易導致骨質破壞的前列腺腫瘤；對胃腸道情況進行評估，完善大便潛血及胃腸鏡檢查，行小腸CT三維重建以明確有無占位性病變。其次，需考慮特殊感染的可能，慢性感染特別是結核感染可出現胸腹腔積液及椎體破壞。該患者無慢性結核中毒表現，既往無結核感染病史，需進一步完善結核菌素試驗及結核感染T細胞檢測，評估肺部結核感染情況，并注意除外腸道結核。再次，患者既往有胸導管破裂、乳糜性胸腔積液病史，入院前CT提示雙側胸腔積液，考慮多漿膜腔積液的可能，需進一步完善超聲心動圖檢查以明確心包積液情況，并進一步篩查系統性結締組織病。最后，患者存在多發骨質破壞伴PTH升高，需警惕甲狀旁腺功能亢進的可能。因此，下一步檢查應圍繞腹腔積液性質的鑒別和骨質破壞的原因展開。

患者入院后完善相關檢查：血常規、尿常規、便常規+潛血(-)；肝腎功能正常，Alb 43 g/L，ALP 48 U/L，TG 2.28 mmol/L，TC 3.50 mmol/L；紅細胞沉降率1 mm/h，超敏C反應蛋白0.61 mg/L；結核菌素試驗(-)，結核感染T細胞檢測 A+B=40FC/106MC；血清免疫固定電泳(-)，抗核抗體譜18項、抗中性粒細胞胞質抗體(-)；癌胚抗原、CA19- 9、CA242、甲胎蛋白、前列腺特異性抗原(-)；甲狀腺功能檢查(-)，PTH 67.9 ng/L，β-膠原降解產物1.020 μg/L；血清鈣2.41 mmol/L，磷1.23 mmol/L，游離鈣1.22 mmol/L，25-羥維生素D 16.3 μg/L；24 h尿鈣 5.63 mmol，24 h尿磷18.90 mmol。胸部CT檢查：雙側胸腔積液伴胸膜增厚。腹盆增強CT：腹盆腔廣泛積液，大網膜增厚；脾多發囊性病變；多發胸腰椎、骶骨、雙側髂骨、雙側恥骨、雙側坐骨多發骨質破壞(圖1A、1B)。X線檢查：L5椎體、骶骨、雙側髂骨骨質密度不均，骨小梁紊亂，多發骨質破壞及囊性改變； 顱骨、雙側肋骨、雙手及腕關節未見明確骨折及破壞征象。腰椎及骨盆MRI檢查(圖1C)：腰椎及骶骨多發骨質破壞, 骨盆及左側股骨頭廣泛浸潤性病變，盆腔內彌漫囊實性占位。骨密度檢查：骨量減少。全身骨顯像：提示雙側第一前肋及雙側骶髂關節異常，考慮良性病變。超聲檢查：甲狀腺及甲狀旁腺未見明顯異常；雙腎、輸尿管、膀胱及前列腺未見異常。超聲心動圖檢查：左心室射血分數72%，未見心包積液。胃腸鏡檢查未見明顯異常。

圖1 腹盆影像學改變A.CT示骶骨骨質破壞； B.CT示腹腔積液、脾囊腫；C.MRI示腰椎及骶骨多發骨質破壞、囊性改變(箭頭)

腹腔穿刺檢查：引流25 mL淡血性乳糜性腹腔積液。腹腔積液常規：細胞總數60 086×106/L，白細胞 4181×106/L，單核細胞98%，黎氏試驗(+)，乳糜試驗(+)；生化：Alb 36 g/L(同日血清Alb 46 g/L，SAAG 10 g/L)，TG 16.65 mmol/L；感染相關指標：抗酸染色(-)，細菌(-)，真菌(-)。

該患者腹腔積液為淡血性乳糜樣，其TG含量為血清TG的7倍多，真性乳糜性腹腔積液診斷明確。乳糜性腹腔積液又稱乳糜腹，分為原發性和繼發性，原發性病因包括先天性淋巴管擴張癥和淋巴管瘤，前者多見于兒童；繼發性病因包括創傷、惡性腫瘤侵犯壓迫淋巴管導致梗阻、結核感染或絲蟲病累及淋巴管、淋巴管本身病變導致通透性增加等，約11%的乳糜性腹腔積液由肝硬化門脈壓力升高導致[1]。乳糜腹病因復雜，診斷困難，鑒別診斷仍可沿用SAAG標準，該患者SAAG<11 g/L，考慮為非門靜脈高壓性腹腔積液，但通過上述檢查并未發現明確的惡性腫瘤、結核感染或系統性疾病證據。成人乳糜腹最常見的原因為淋巴管畸形[1]，下一步應完善淋巴管顯像檢查。

患者出現多發性溶骨性骨質破壞，累及中軸骨和外周骨，反映骨質破壞的指標β-膠原降解產物明顯升高，PTH輕度升高，而血/尿鈣、磷及維生素D水平正常，不符合代謝性骨病的表現；從最早出現乳糜胸至今病程已10余年，骨骼病變廣泛，但患者一般情況好，ALP及血鈣磷均正常，PET/CT未發現腫瘤病灶，不考慮腫瘤相關性骨病；起病年齡>20歲，無家族史，也不考慮遺傳性骨病；相關實驗室指標未發現感染性或自身免疫性疾病引起骨骼受累的證據，排除常見的可能導致骨質破壞的因素，考慮罕見疾病可能。骨溶解伴乳糜胸，應考慮大塊骨溶解病，即Gorham-Stout綜合征可能。北京協和醫院內分泌科曾報道12例Gorham-Stout綜合征患者，其中5例合并乳糜胸，但均無腹腔積液[2]。骨活檢中可見淋巴管瘤樣改變是該病最重要的確診依據，且需排除其他原因導致的骨骼病變。

完善雙下肢淋巴管顯像：自雙足第1、2趾間皮下注入99锝標記的示蹤劑，20 min、1 h、3.5 h、22 h后行全身及局部單光子發射計算機斷層成像：左下肢淋巴管顯影欠清晰，腹股溝、髂淋巴結顯影少于對側，腰干淋巴結未見顯影(圖2)。20 min后腹盆腔可見放射性示蹤劑分布，并隨時間延長逐漸增多；3.5 h后左側胸腔見少量放射性示蹤劑分布；觀察至22 h，腹盆腔仍可見較多異常示蹤劑分布，左側胸腔內示蹤劑已不明顯。盆腔局部斷層+CT顯像：顯像野內部分L5、骨盆可見多發骨質破壞，骶骨顯著，放射性示蹤劑攝取輕度增高；盆腔內見大量積液，可見較多放射性分布；余顯像野內未見明顯異常放射性分布。腹盆腔大量乳糜性積液；斷層視野內部分腰椎、骨盆多發骨質破壞，可見淋巴液分布，考慮骨淋巴管瘤可能性大。

圖2 雙下肢淋巴管顯像從左至右依次為注射99锝標記的示蹤劑20 min、1 h、3.5 h、22 h后，雙下肢淋巴管單光子發射計算機斷層成像結果

經內分泌科、核醫學科及骨科多科會診后，考慮Gorham-Stout綜合征可能性大。遂轉至骨科行局麻下經皮L5椎體病灶穿刺活檢、骨水泥封閉椎體成形術，經腰椎穿刺淡血性乳糜樣液體10 mL(圖3)，穿刺液乳糜試驗(+),TG 29.08 mmol/L。穿刺骨組織病理：椎體骨小梁間見纖維組織及擴張的淋巴管，椎體內組織散在淋巴細胞，未見腫瘤細胞。免疫組化：CD34(+)，D2- 40(+)，AE1/AE3(-)，Ki- 67(-),S- 100(-)。

圖3 淡血性乳靡樣腰椎穿刺液

Gorham-Stout綜合征又稱大塊骨溶解癥，是一種罕見的以進行性骨質破壞或骨吸收為主要臨床表現的疾病，病理基礎為良性的血管性或淋巴管性結構增殖[3]。該病在各年齡段均可發病，首發癥狀一般小于40歲，具體病因不明，可能與創傷、炎癥因子分泌異常相關[4]。該病進展相對緩慢，活動期溶骨性破壞加重，可逐漸被纖維組織替代；進入靜止期，嚴重者可累及周圍軟組織或臟器。該病疼痛較輕，但骨質破壞可導致病理性骨折，若累及下頜骨可出現雙側面部不對稱，皮膚血管瘤樣損傷[5]。Gorham-Stout綜合征的診斷無權威標準，主要依據影像學發現溶骨性改變、病理可見血管淋巴管異常增殖，同時需排除遺傳性和代謝性疾病、腫瘤、自身免疫病、感染等繼發因素[4,6]。該患者在除外上述其他疾病的前提下，結合影像學改變和骨活檢病理特征，Gorham-Stout綜合征診斷明確。

Gorham-Stout綜合征伴發乳糜胸的比率為17%[4]，可能與胸導管受累或淋巴管擴張進入胸膜腔有關[6]，但該患者為血性乳糜性腹腔積液，臨床非常少見。患者下肢淋巴管顯像可見淋巴液滲入腹腔，腰椎及骨盆中有淋巴管瘤樣改變，可以解釋腹腔積液及腰椎穿刺液中TG顯著升高的成因，同時也確證了患者骨質溶解與骨骼內淋巴管瘤樣增殖性病變相關的致病機制。

治療及隨訪：患者確診為Gorham-Stout綜合征合并乳糜腹，治療以對癥處理和延緩骨質破壞為目標，其癥狀緩解后，予靜脈輸注唑來膦酸注射液5 mg，于2016年1月10出院。每年復診一次，予靜脈輸注唑來膦酸注射液5 mg(每年一次),建議長期用藥。截至發稿前電話隨訪，患者病情相對平穩，腹腔積液無進行性增多。

因具體病因尚不明確，Gorham-Stout綜合征的治療主要以對癥處理和延緩骨病進展為目的[2- 3]。可適當使用雙磷酸鹽、降鈣素抑制骨吸收，預防或避免病理性骨折的發生，骨質破壞明顯時可行內固定術或骨水泥重建術，病變局限或不適合手術治療時可考慮行放療；乳糜胸可通過手術結扎胸導管或放療的方法緩解癥狀。近年來研究發現西羅莫司(sirolimus)可通過抑制mTOR蛋白進一步抑制淋巴管生成，對該病的治療具有一定療效[7]。

該患者以乳糜性胸腔積液起病，行胸導管修補術后病情穩定10余年，后期出現乳糜腹后病情亦無迅速進展，提示Gorham-Stout綜合征是一類進展緩慢的良性疾病，與臨床常見的導致骨質破壞的腫瘤性疾病預后明顯不同。該病例的診治給臨床醫生帶來一定啟示：對于出現看似不相關的多系統癥狀時，應遵循一元論的診斷思維，尋找各種癥狀的內在聯系；加強多學科協作，積極邀請相關科室共同診治；同時，借助文獻檢索，查找相關信息，提高對疾病的認識。罕見病的診斷過程需要厘清臨床診療思路并進行多學科協作，以提高疾病的檢出率。

作者貢獻：王強、吳晰負責收集臨床資料及數據，起草并撰寫文章；周熹負責協助完成患者手術，采集相關數據；霍力負責協助完成下肢淋巴管顯像，采集并分析相關數據。

利益沖突：無