基于T2加權成像及彌散加權成像的圖像紋理分析預測宮頸鱗狀細胞癌放化療療效的臨床價值

蘇佰燕，戚亞菲，管 慧，何泳藍，薛華丹，金征宇

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1放射科 2放射治療科，北京 100730

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率均居惡性腫瘤的第4位[1- 2]。宮頸癌組織病理學以宮頸鱗狀細胞癌(簡稱“宮頸鱗癌”)多見，腺癌僅占15%～20%。宮頸鱗癌對放療較敏感，必要時可聯合化療，但部分病例放化療后仍可出現腫瘤復發、轉移[3]。因此，早期預測宮頸鱗癌放化療療效并采取干預性措施對改善患者預后具有重要意義。

近年來，圖像紋理分析成為腫瘤影像領域研究的熱點[4]。惡性腫瘤的生物學異質性與圖像紋理特征具有一定相關性[5- 6]。MRI圖像紋理分析是指應用電子計算機圖像處理相關技術提取影像學檢查圖像的特征性紋理參數，可對圖像空間特征、像素間關系和灰階分布特征進行定性與定量描述，獲取肉眼無法識別的特征信息[7- 8]。目前MRI圖像紋理分析已逐漸應用于宮頸癌、腦膠質瘤、腦膜瘤、前列腺癌、乳腺癌及肝癌等多種惡性腫瘤的診斷與鑒別診斷以及預后評估中，且發揮重要作用[9- 17]。本研究探討基于T2加權成像(T2-weighted imaging,T2WI)及彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)的圖像紋理分析在宮頸鱗癌放化療療效預測中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2015年2月至2016年1月北京協和醫院診治的宮頸癌患者。納入標準：(1)經組織病理學確診為宮頸鱗癌；(2)未行手術治療，均在我院接受放化療治療；(3)放化療前于我院行1.5T MRI檢查的患者。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤或交界性腫瘤；(2)有子宮及附件手術史或外院放化療史；(3)除放化療外，同期接受其他治療；(4)MRI檢查圖像質量不滿足紋理分析需求；(5)基線臨床資料不完整或預后信息缺失。

本研究已通過北京協和醫院倫理審查委員會審批(審批號：S-K1663)。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集

收集放化療前患者的年齡、體質量指數(body mass index, BMI)以及國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期等信息。

1.2.2 MRI檢查

采用儀器均為美國GE公司1.5T超導MRI機(EXCITE HD, GE Medical systems, Milwaukee, WI, USA)，檢查包括平掃和增強掃描。掃描范圍為自髂前上嵴水平至盆底。掃描序列包括：快速自旋回波(fast spin echo,FSE)T1WI(TE=12 ms，TR=502 ms,層間距為0 mm，層厚為5 mm)軸位圖像；FSE T2WI(TE=98 ms，TR=4000 ms，層間距為0 mm，層厚為5 mm)軸位、矢狀位及冠狀位圖像；軸位DWI(TE=64.6 ms，TR=5025 ms，層間距為1 mm，層厚為5 mm)；快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient recalled, FSPGR)序列(TE=5.4 ms，TR=400 ms，層間距為0 mm，層厚為5 mm) 獲取壓脂T1增強軸位、矢狀位及冠狀位圖像。增強掃描時，經肘靜脈注射造影劑釓噴酸葡胺注射液10 mL。

1.2.3 圖像紋理參數提取

采用圖像紋理參數提取軟件TexRAD對入組患者MRI檢查的T2WI矢狀位圖像及DWI軸位圖像(b值=800 s/mm2)分別進行圖像紋理分析。具體步驟如下：將T2WI矢狀位及DWI軸位圖像上傳至軟件操作系統中，分別選取兩個序列圖像中顯示最大截面積宮頸癌病灶的層面，以距離病灶邊緣2～5 mm沿最大范圍設定感興趣區(region of interest，ROI)，之后軟件自動進行相應的圖像紋理分析，并獲取ROI內的紋理參數。該軟件通過設定不同的空間尺度濾波器(spatial scale filter，SSF)濾過像素半徑值(mm)，進而獲取SSF 0、2、3、4、5、6中的圖像紋理參數，包括均值(mean)、標準差(standard deviation)、熵(entropy)、正性像素均值(mean of positive pixels)、偏度(skewness)和峰度(kurtosis)[9- 10,18]。通常精細圖像以SSF2為代表，中等圖像以SSF4為代表，粗糙圖像以SSF6為代表。故本研究主要分析SSF2、SSF4、SSF6中的圖像紋理參數(圖1)。

圖1 MRI檢查DWI序列圖像紋理分析示意圖

1.3 隨訪及分組

對所有患者進行隨訪，6個月隨訪1次，隨訪形式為門診或電話隨訪，以獲取患者的預后情況。影像學或組織病理學證實患者出現腫瘤復發、轉移或死亡即定義為疾病進展(疾病進展組)，無上述情況者定義為疾病穩定(疾病穩定組)。

1.4 偏倚控制

勾畫ROI時嚴格遵守標準操作流程，以減低病灶選取不規范對分析結果造成的干擾。

1.5 統計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對計量資料進行正態分布檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位數)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以頻數(百分數)表示，組間比較采用卡方檢驗或秩和檢驗。采用多因素Cox回歸分析圖像紋理參數與宮頸鱗癌放化療療效的相關性；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析圖像紋理參數預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展的性能。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

共121例符合納入和排除標準的宮頸鱗癌患者入選本研究。其中疾病進展組46例，平均年齡(50.02±8.86)歲；平均BMI(23.37±3.73)kg/m2；FIGO分期Ⅰ期5例(10.9%)，Ⅱ期28例(60.9%)，Ⅲ期13例(28.3%)。疾病穩定組75例，平均年齡(51.21±8.62)歲；平均BMI(23.27±3.67)kg/m2；FIGO分期 Ⅰ 期8例(10.7%)，Ⅱ 期56例(74.7%)，Ⅲ期11例(14.7%)。兩組患者年齡(P=0.468)、BMI(P=0.886)及FIGO分期(P=0.174)差異均無統計學意義。121例患者末次隨訪時間為2020年3月，平均隨訪(40.51±13.53)個月。

2.2 疾病進展組與疾病穩定組圖像紋理參數測量值比較

T2WI序列圖像中，疾病進展組與疾病穩定組患者圖像紋理參數均值(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF2、SSF4)、熵(SSF4、SSF6)均有顯著性差異(P均<0.05)；DWI序列圖像中，疾病進展組與疾病穩定組患者圖像紋理參數均值(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF4、SSF6)、峰度(SSF2、SSF4)均有顯著性差異(P均<0.05)，見表1和表2。

表1 疾病進展組與疾病穩定組T2WI序列圖像紋理參數比較

表2 疾病進展組與疾病穩定組DWI序列圖像紋理參數比較

2.3 紋理參數與放化療療效的相關性

以上述圖像紋理參數為自變量(以連續變量的形式納入回歸方程)，是否出現疾病進展為因變量進行多因素Cox回歸分析，結果顯示T2WI序列圖像紋理參數均值(SSF2、SSF4、SSF6)及DWI序列圖像紋理參數均值(SSF2、SSF6)、熵(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF4、SSF6)與宮頸鱗癌放化療療效具有相關性(P<0.05)，見表3。

表3 圖像紋理參數與宮頸鱗癌放化療后疾病進展相關性的Cox回歸分析陽性結果

2.4 紋理參數預測宮頸鱗癌放化療療效

對多因素Cox回歸分析有統計學意義的圖像紋理參數進行ROC曲線分析(圖2)，結果顯示圖像紋理參數均值(T2WI-SSF2、T2WI-SSF4、T2WI-SSF6、DWI-SSF2、DWI-SSF6)、偏度(DWI-SSF6)可預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展(P<0.05)，曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.625～0.746。其中，T2WI-SSF4-均值的預測效能最高(AUC:0.746，最大約登指數為0.376時，靈敏度為68.0%，特異度為69.6%)，其次為T2WI-SSF2-均值(AUC:0.725，最大約登指數為0.381時，靈敏度為70.7%，特異度為67.4%)、T2WI-SSF6-均值(AUC:0.703，最大約登指數為0.345時，靈敏度為86.7%，特異度為47.8%)。

圖2 圖像紋理參數預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展的ROC曲線圖

3 討論

圖像紋理分析是一種新興的圖像后處理技術，是影像組學的重要組成部分。作為腫瘤影像學研究中的一種新型定量分析輔助工具，圖像紋理分析在臨床、科研等方面具有重要的應用價值[19]。本研究基于MRI檢查T2WI、DWI序列圖像，探究圖像紋理參數與宮頸鱗癌放化療療效的關系，結果顯示T2WI序列圖像紋理參數均值(SSF2、SSF4、SSF6)及DWI序列圖像紋理參數均值(SSF2、SSF6)、熵(SSF2、SSF4、SSF6)、偏度(SSF4、SSF6)與宮頸鱗癌放化療療效具有相關性；進一步分析發現，僅均值(T2WI-SSF2、T2WI-SSF4、T2WI-SSF6、DWI-SSF2、DWI-SSF6)、偏度(DWI-SSF6)能預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展，且T2WI-SSF4-均值的預測效能最高(AUC：0.746)，其次為T2WI-SSF2-均值(AUC：0.725)、T2WI-SSF6-均值(AUC：0.703)。

腫瘤的形態、基因、分化類型及生物標志物表達水平均與腫瘤內部異質性存在相關性[20]，作為腫瘤患者預后的重要影響因素,腫瘤異質性可用于鑒別腫瘤級別、評估治療反應與腫瘤轉移風險及患者生存時間等[12,21]。研究表明，腫瘤圖像紋理分析有助于評估腫瘤的異質性，與治療效果、患者預后具有較高相關性或一致性[5,11]，宮頸癌患者術前MRI檢查DWI圖像紋理參數均值、熵及偏度與宮頸癌術后早期復發可能具有一定相關性。

3.1 均值

由于T2WI、DWI序列顯示病灶較清晰，本研究基于此序列圖像進行圖像紋理參數分析。結果顯示在臨床資料及腫瘤特征無統計學差異的前提下，疾病進展組與疾病穩定組患者T2WI、DWI序列的多個圖像紋理參數具有顯著差異，且以均值最為明顯，其在T2WI、DWI序列SSF2、SSF4、SSF6圖像中均具有統計學差異，多因素Cox回歸分析亦證實均值(除DWI-SSF4-均值外)與疾病進展具有相關性。均值為ROI內所有像素信號強度值的平均值，可反映圖像紋理的規則程度，其數值越大，表明病灶組織紋理規律性越強、越易于被描述。本研究疾病穩定組T2WI、DWI序列中不同SSF圖像的紋理參數均值均高于疾病進展組，提示疾病穩定患者的病灶紋理分布更規律、均勻，而疾病進展患者的病灶異質性更高。有研究表明，惡性程度越高的腫瘤，其內部異質性越顯著[22]，病灶紋理分布越不規律、不均勻，表現為紋理參數均值降低。因此，較低的紋理參數均值可能與較高的腫瘤惡性程度以及較差的預后相關。ROC曲線分析表明，T2WI序列圖像中，均值預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展的AUC均≥0.7，DWI序列圖像中(SSF2、SSF6)AUC≥0.6，提示該參數對宮頸鱗癌放化療效果具有較好或中等的預測效能[23]。

3.2 偏度

偏度用于描述圖像信號強度直方圖的分布情況，反映信號強度值相對于均值的對稱性，偏度越小，信號強度直方圖對稱性越好。本研究疾病進展組T2WI、DWI序列多個圖像的偏度均大于疾病穩定組，且經多因素Cox回歸分析校正后DWI序列SSF4、SSF6圖像中偏度與疾病進展存在相關性，與既往研究認為腫瘤治療過程中MRI圖像偏度下降程度與治療反應具有一定相關性相符[24]。可能原因：偏度較大患者的圖像對稱性差，相對均值而言不均質，腫瘤異質性高，提示患者預后不良。本研究ROC曲線分析顯示偏度(DWI-SSF6)預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展的性能中等(AUC≥0.6)[23]，可能原因：偏度主要通過均值對稱性來描述腫瘤的異質性，因此其預測宮頸鱗癌患者疾病進展的能力低于均值。

3.3 峰度

峰度用于描述變量的概率分布形狀，峰度越大，表明變量的分布在均值附近較集中。Kyriazi等[24]研究顯示，DWI序列圖像紋理參數峰度是卵巢癌化療反應的特征指標。本研究疾病進展組與疾病穩定組僅DWI序列SSF2、SSF4圖像紋理參數峰度有顯著性差異，多因素Cox回歸分析并未發現峰度與宮頸鱗癌放化療效果具有相關性。可能原因：本組患者腫瘤內部無明顯復雜組分干擾(如鈣化、出血等)，從而使得峰度并未良好體現腫瘤異質性。

3.4 熵

熵可反映圖像紋理的復雜程度或混亂程度，較高的熵值提示圖像紋理較復雜、混亂。既往在CT圖像紋理分析中，熵與血管結構存在相關性，隨熵值增加，血管結構復雜性增高[25]。在MRI圖像中，T1WI序列SSF4、SSF6圖像紋理參數熵可反映腫瘤組織潛在血供情況，T2WI序列SSF2和SSF4圖像紋理參數熵則可反映細胞結構。既往研究認為,DWI圖像紋理分析提示腫瘤細胞排列越復雜、混亂，化療效果越差[24]。本研究結果顯示，疾病進展組T2WI、DWI序列圖像紋理參數熵均高于疾病穩定組，其中T2WI序列SSF4、SSF6圖像紋理參數熵在兩組間具有統計學差異，且DWI序列所有SSF圖像紋理參數熵與宮頸鱗癌放化療后疾病進展均具有相關性，該結果與既往報道結果相符[24- 25]。但本研究ROC曲線分析并未發現熵可預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展，可能原因：本研究僅對單一層面的2D圖像進行紋理分析，導致遺漏其他層面的特征性紋理信息。

本研究局限性：(1)雖然患者進行了增強MRI檢查，但本研究未納入增強掃描序列圖像進行紋理分析，增強掃描后病灶周圍血管及組織的強化及容積效應是否會影響病灶ROI勾畫的準確性需進一步探究；(2)依據TexRAD的常規處理模式，于病灶最大層面勾畫ROI，此基于單一層面的2D圖像相較于3D圖像可能會遺漏紋理特征信息，今后研究中可考慮進行3D圖像紋理分析。

綜上，基線MRI檢查T2WI、DWI序列圖像紋理參數與宮頸鱗癌放化療療效具有相關性。均值、偏度可預測宮頸鱗癌放化療后疾病進展，且以均值的預測效能較高，通過紋理分析，有助于早期制訂/調整個體化治療策略。

作者貢獻：蘇佰燕負責研究設計、數據分析、結果解讀及論文撰寫；戚亞菲、管慧參與研究設計、數據采集；何泳藍、薛華丹、金征宇參與數據分析、研究實施、結果解讀并指導論文修改。

利益沖突：無