基于T2加權(quán)成像的影像組學(xué)特征和臨床特征模型在早期宮頸鱗狀細(xì)胞癌深間質(zhì)浸潤中的診斷價值

任 靜，何泳藍(lán)，李 源，曹 穎，夏 晨，向 陽，薛華丹，金征宇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1放射科 2婦產(chǎn)科， 北京 1007303推想醫(yī)療科技股份有限公司， 北京 100124

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，位居全球女性癌癥死亡原因的第4位。宮頸鱗狀細(xì)胞癌(簡稱“宮頸鱗癌”)是宮頸癌最常見的病理類型，約占所有宮頸癌的80%[1- 2]。宮頸深間質(zhì)浸潤(deep stomal invasion, DSI)是宮頸癌患者預(yù)后的獨立危險因素，與腫瘤復(fù)發(fā)和患者死亡率增加密切相關(guān)[3]。早期宮頸癌患者行根治性子宮切除術(shù)后，病理檢查發(fā)現(xiàn)存在DSI為進(jìn)行術(shù)后輔助放化療的重要指征[4- 5]。但根治性切除術(shù)后放化療一方面可增強(qiáng)治療效果，另一方面可導(dǎo)致致死性并發(fā)癥，并非最佳治療策略[6]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確判斷早期宮頸癌患者間質(zhì)浸潤深度，對治療方案的制訂和避免不必要的手術(shù)干預(yù)具有重要意義。影像組學(xué)作為一種可將醫(yī)學(xué)圖像信息轉(zhuǎn)化為定量特征的新技術(shù)，已用于宮頸癌預(yù)后危險因素的術(shù)前預(yù)測。基于術(shù)前MRI影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征構(gòu)建的模型預(yù)測早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別可達(dá)0.847～0.893和0.727～0.814[7- 10]。但目前尚缺乏其預(yù)測DSI的術(shù)前模型。本研究初步探討基于T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging, T2WI)的影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征構(gòu)建的模型在早期宮頸鱗癌間質(zhì)浸潤深度中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

1.1.1 研究對象

本研究為回顧性分析。納入2017年1月至2021年2月北京協(xié)和醫(yī)院診治的早期宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均行根治性子宮切除術(shù)，且經(jīng)病理證實為宮頸鱗癌；(2)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期為ⅠB1～ⅡA1；(3)術(shù)前14 d內(nèi)行MRI檢查獲取矢狀位T2WI圖像。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)矢狀位T2WI圖像上無明確病灶顯示或圖像質(zhì)量差，有嚴(yán)重偽影；(2)MRI檢查前已進(jìn)行治療(新輔助治療或?qū)m頸錐切術(shù))的患者。

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審批并申請豁免患者知情同意(審批號：SK- 910)。

1.1.2 分組

按8∶2的比例，隨機(jī)將患者分為訓(xùn)練集和驗證集。其中，訓(xùn)練集數(shù)據(jù)用于建立Logistic回歸模型，驗證集數(shù)據(jù)用于診斷模型的效能驗證。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

收集患者年齡、術(shù)前血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC-Ag)、絕經(jīng)狀態(tài)及FIGO分期等信息。其中2018年之前的病例，由1名具有11年工作經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)師結(jié)合患者的病歷資料和組織病理學(xué)結(jié)果，按《FIGO宮頸癌分期(2018版)》[11]中分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新分期。

1.2.2 間質(zhì)浸潤深度的定義

早期宮頸鱗癌間質(zhì)浸潤深度通過計算由表面上皮基底層至浸潤灶最深處的厚度與此處宮頸間質(zhì)厚度的比值得到。該比值<1/2定義為淺間質(zhì)浸潤，≥1/2定義為DSI[12- 13]。

1.2.3 MRI檢查方法及圖像分割

患者均于我院2個中心6臺設(shè)備進(jìn)行1.5T MRI檢查或3T MRI檢查。盆腔MRI采用8/16/32通道相控陣線圈。檢查序列包括T2WI、T1加權(quán)成像(T1-weighted imaging, T1WI)和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)。由PACS系統(tǒng)獲取患者的掃描圖像，并保存為DICOM格式。矢狀位T2WI圖像用于感興趣區(qū)(region of interest,ROI)手動分割和影像組學(xué)特征提取。詳細(xì)的MRI檢查設(shè)備及矢狀位T2WI圖像采集參數(shù)見表1。

表1 MRI設(shè)備信息及矢狀位T2WI圖像參數(shù)

1.2.4 圖像分割及影像組學(xué)特征提取

采用InferScholar Center 3.2軟件進(jìn)行圖像分割。由1名具有11年工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師綜合多序列MRI圖像，在矢狀位T2WI圖像腫瘤所有累及層面，沿病灶邊緣準(zhǔn)確勾畫ROI(圖1)，勾畫時嚴(yán)格避開正常解剖結(jié)構(gòu)，但包括病灶中的出血、壞死和囊變區(qū)域。由1名具有18年工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師對勾畫區(qū)域進(jìn)行復(fù)核。若出現(xiàn)分歧，二人協(xié)商后達(dá)成統(tǒng)一意見。為減少多個成像設(shè)備不同采集參數(shù)對影像組學(xué)特征穩(wěn)定性的影響，在影像組學(xué)特征提取前，采用Pycharm軟件2019.1.3(https://www. jetbrains.com/)，根據(jù)像素間距和掃描層厚對原始DICOM圖像及對應(yīng)ROI進(jìn)行歸一化處理。基于T2WI圖像，共提取7組影像組學(xué)特征，包括一階特征(first order features,FOF)、形狀特征(shape-based features,SBF)、灰度共生矩陣(gray level co-occurr-ence matrix,GLCM)特征、灰度相關(guān)矩陣(gray level dependence matrix, GLDM)特征、灰度游程矩陣(gray level run length matrix, GLRLM)特征、灰度區(qū)域大小矩陣(gray level size zone matrix, GLSZM)特征、鄰域灰度差分矩陣(neighbouring gray tone difference matrix, NGTDM)特征。其中，SBF僅從原始圖像中提取，其余6組特征從原始圖像和處理后圖像中提取。

1.2.5 影像組學(xué)特征篩選及模型建立

為保障可選取診斷性能較好的影像組學(xué)特征，首先對每個影像組學(xué)特征進(jìn)行顯著性檢驗，僅保留具有顯著性差異的影像組學(xué)特征。而后將所有具有顯著性差異的影像組學(xué)特征兩兩配對，并進(jìn)行相關(guān)性檢驗。若兩兩特征間的Pearson相關(guān)系數(shù)>0.85，則保留顯著性檢驗中P值更小的影像組學(xué)特征。最后采用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸(5折交叉驗證法)對保留下的影像組學(xué)特征進(jìn)行特征降維，并采用Logistic回歸分析法建立影像組學(xué)模型(Rstudio 3.5.0軟件)。

1.3 臨床特征分析及臨床特征模型、臨床-影像組學(xué)模型和列線圖建立

訓(xùn)練集中，對患者年齡、術(shù)前SCC-Ag、絕經(jīng)狀態(tài)和FIGO分期4個臨床特征，依次采用顯著性檢驗和多因素Logistic回歸分析法篩選DSI的獨立危險因素，最終保留的臨床特征結(jié)合影像組學(xué)特征用于構(gòu)建臨床特征模型及臨床-影像組學(xué)模型。驗證集用于驗證構(gòu)建的模型對早期宮頸鱗癌DSI的診斷效能。為方便臨床應(yīng)用，基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)構(gòu)建的臨床-影像組學(xué)模型進(jìn)一步繪制診斷宮頸鱗癌DSI的列線圖。首先對臨床-影像組學(xué)模型Logistic回歸分析結(jié)果的擬合系數(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，然后根據(jù)轉(zhuǎn)換結(jié)果對每個變量進(jìn)行賦值，最后根據(jù)每個變量的賦值將其繪制在列線圖的標(biāo)尺上。

1.4 樣本量估算及偏倚控制

樣本量估算：按照以分類變量為結(jié)局的診斷性研究計算樣本量。預(yù)期構(gòu)建的模型診斷DSI的靈敏度為85%，特異度為80%，二者的允許誤差均為0.06，α為0.05，雙側(cè)檢驗，考慮入組患者可能存在圖像質(zhì)量不佳和存在偽影的情況，設(shè)置15%的無效比例，經(jīng)計算所需樣本量為162例。

偏倚控制：對T2WI圖像進(jìn)行歸一化處理，以減少不同設(shè)備對結(jié)果造成的干擾；圖像分割和審核均由同1名醫(yī)師負(fù)責(zé)，以減少主觀因素的影響。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0和Rstudio 3.5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。患者年齡和術(shù)前SCC-Ag水平為計量資料，且滿足正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；絕經(jīng)狀態(tài)和FIGO分期為計數(shù)資料，以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Logistic回歸分析法篩選早期宮頸鱗癌間質(zhì)浸潤深度的危險因素，并構(gòu)建診斷模型，包括臨床特征模型、影像組學(xué)模型以及臨床-影像組學(xué)模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線評估各模型診斷早期宮頸鱗癌DSI的效能。雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共168例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的早期宮頸鱗癌患者入選本研究。其中96例接受1.5T MRI檢查，72例接受3T MRI檢查。經(jīng)組織病理證實為淺間質(zhì)浸潤72例(42.9%)，DSI 96例(57.1%)。訓(xùn)練集135例，驗證集33例。

訓(xùn)練集中，淺間質(zhì)浸潤患者與DSI患者術(shù)前SCC-Ag水平(P<0.001)、FIGO分期(P<0.001)有顯著性差異。驗證集中，淺間質(zhì)浸潤患者與DSI患者年齡(P=0.044)有顯著性差異，見表2。訓(xùn)練集患者與驗證集患者年齡(P=0.528)、術(shù)前SCC-Ag水平(P=0.654)、絕經(jīng)狀態(tài)(P=0.181)和FIGO分期(P=0.116)均無顯著性差異。

表2 訓(xùn)練集和驗證集患者一般臨床資料比較

2.2 特征選擇及模型建立

臨床特征指標(biāo)中，通過顯著性檢驗和多因素Logistic回歸分析法篩選后，最終保留患者年齡、術(shù)前SCC-Ag水平和FIGO分期3個指標(biāo)，并構(gòu)建臨床特征模型。在原始圖像和ROI歸一化處理后，從患者的矢狀位T2WI圖像ROI內(nèi)共提取1454個影像組學(xué)特征。通過顯著性檢驗、相關(guān)性檢驗篩選以及LASSO回歸和5折交叉驗證法進(jìn)行特征降維，最終保留4個影像組學(xué)特征(gldm_LargeDependenceHigh-GrayLevelEmphasis_log.sigma.2.0.mm.3D、glrlm_Short-RunLowGrayLevelEmphasis_wavelet.LLH、glszm_Small-AreaLowGrayLevelEmphasis_wavelet.LHL、shape_Surface VolumeRatio_original)，詳見圖2。采用選擇的4個影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)模型；采用患者年齡、FIGO分期、術(shù)前SCC-Ag水平和4個影像組學(xué)特征構(gòu)建臨床-影像組學(xué)模型。

圖2 基于LASSO的Logistic回歸模型特征選擇圖

2.3 模型驗證

ROC曲線顯示，臨床特征模型、影像組學(xué)模型和臨床-影像組學(xué)模型診斷驗證集早期宮頸鱗癌DSI的AUC分別為0.797(95% CI:0.623～0.971)、0.793(95% CI:0.633～0.954)和0.820(95% CI:0.665～0.974)，且以臨床-影像組學(xué)模型的診斷效能最高，臨床特征模型的特異度最高(圖3，表3)，圖4為根據(jù)臨床-影像組學(xué)模型繪制的列線圖。

圖3 3個模型診斷驗證集患者DSI的ROC曲線圖DSI：同圖1；AUC：曲線下面積；ROC：受試者工作特征

圖4 早期宮頸鱗癌患者發(fā)生DSI的列線圖4個影像組學(xué)特征與其對應(yīng)系數(shù)之積的線性和被定義為列線圖上的影像組學(xué)得分(radiomics signature)；3個臨床特征分別根據(jù)其賦分值在列線圖上展示為“age”“SCC-Ag”和“FIGO”DSI：同圖1

表3 驗證集中3個模型對DSI的診斷效能

3 討論

本研究基于患者術(shù)前臨床特征和T2WI影像組學(xué)特征構(gòu)建早期宮頸鱗癌DIS診斷模型，以有助于臨床早期識別此類人群。結(jié)果顯示，相比臨床特征模型和影像組學(xué)模型，臨床-影像組學(xué)模型對DSI具有較好的診斷性能(AUC：0.820)，其靈敏度和特異度分別為85.7%、73.7%，基本達(dá)到有經(jīng)驗醫(yī)師的診斷水平。

宮頸間質(zhì)浸潤深度是早期宮頸癌患者預(yù)后的重要病理因素，不僅與宮頸鱗癌患者5年無進(jìn)展生存期相關(guān)[14]，亦可決定治療方案的選擇。對于早期宮頸癌患者，宮頸間質(zhì)浸潤深度<1/2是行保留生育功能的根治性子宮頸切除術(shù)的必要條件[15]。而對于已行根治性切除術(shù)治療的宮頸癌患者，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南標(biāo)準(zhǔn)，宮頸DSI、存在淋巴脈管浸潤和腫瘤直徑大于4 cm是需進(jìn)行術(shù)后輔助放化療的重要指征[3-4]。因此，準(zhǔn)確識別存在DSI的早期宮頸癌患者，可為此類患者選擇最優(yōu)的初始治療手段，使患者獲益最大化[16]。

常規(guī)影像學(xué)手段，如超聲可在術(shù)前評估間質(zhì)浸潤深度，但其靈敏度和特異度較低[17]。MRI具有良好的軟組織成像優(yōu)勢，是目前臨床廣泛認(rèn)可的評估早期宮頸腫瘤體積和局部浸潤深度最可靠的成像方式[15,18-19]，但由于其基于傳統(tǒng)圖像特征，評估結(jié)果的準(zhǔn)確度受操作者主觀因素的影響較大。因此，亟需探尋診斷早期宮頸癌DSI的新方法。

3.1 影像組學(xué)模型

影像組學(xué)是指對大型成像數(shù)據(jù)特征算法進(jìn)行高通量提取，將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為高維、可挖掘和定量分析的信息，從而幫助臨床決策的制訂和個體化治療的實施。近年來，影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的診斷與鑒別診斷、預(yù)后分析中，其結(jié)合臨床特征構(gòu)建的綜合預(yù)測模型可輔助腫瘤患者的臨床決策。影像組學(xué)已被用于宮頸惡性腫瘤的診斷、早期宮頸癌患者無病生存時間的預(yù)測、局部晚期宮頸癌患者對新輔助化療或放療反應(yīng)預(yù)測等。有關(guān)早期宮頸癌患者病理危險因素的研究，Wu等[7]基于189例患者的T2WI和表觀彌散系數(shù)圖像構(gòu)建的影像組學(xué)模型預(yù)測宮頸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC達(dá)0.847。一項基于增強(qiáng)T1WI圖像提取的影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征構(gòu)建的模型預(yù)測早期宮頸癌患者發(fā)生脈管浸潤的靈敏度和特異度分別為77.3%和69.2%[9]。但尚缺乏影像組學(xué)特征與早期宮頸癌患者間質(zhì)浸潤深度關(guān)系的相關(guān)研究。

標(biāo)準(zhǔn)矢狀位T2WI圖像是臨床MRI檢查常規(guī)掃描序列圖像，在女性盆腔檢查中可較好地展示病變的浸潤范圍及其與周圍組織的位置關(guān)系。因此，本研究主要基于矢狀位T2WI圖像進(jìn)行影像組學(xué)特征分析，并利用影像組學(xué)技術(shù)將MRI圖像特征轉(zhuǎn)化為大量高維、可挖掘的定量數(shù)據(jù)，以減少主觀因素的影響，進(jìn)而通過LASSO回歸和5折交叉驗證法對所篩選的影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，最終實現(xiàn)影像組學(xué)特征對早期宮頸癌間質(zhì)浸潤深度的定量評估。結(jié)果顯示影像組學(xué)特征模型診斷早期宮頸鱗癌DSI的AUC為0.793，靈敏度、特異度分別為71.4%、84.2%，均基本達(dá)到有經(jīng)驗醫(yī)師的診斷水平[15]。提示，通過對T2WI影像組學(xué)特征進(jìn)行定量分析，有助于術(shù)前對早期宮頸鱗癌間質(zhì)浸潤深度作出判斷，以指導(dǎo)患者治療方案的制訂。

3.2 臨床-影像組學(xué)模型

除影像組學(xué)特征外，既往研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、FIGO分期、治療前SCC-Ag水平等臨床特征與宮頸癌間質(zhì)浸潤深度有關(guān)[20- 22]。因此，本研究回顧性收集患者的年齡、術(shù)前SCC-Ag水平、絕經(jīng)狀態(tài)以及FIGO分期4個易獲取的臨床特征進(jìn)行分析。單因素分析顯示，訓(xùn)練集中淺間質(zhì)浸潤患者的術(shù)前SCC-Ag水平、FIGO分期與DSI患者存在顯著性差異；進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸分析法對臨床特征篩選后，最終保留患者年齡、術(shù)前SCC-Ag水平、FIGO分期3個指標(biāo)用于構(gòu)建臨床特征模型。該模型診斷早期宮頸癌DSI的AUC(0.797)雖與影像組學(xué)特征模型相當(dāng)，但其靈敏度僅為64.3%，易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。與此同時，該模型的診斷特異度達(dá)100%，提示臨床特征模型有助于對早期宮頸鱗癌患者間質(zhì)浸潤深度進(jìn)行初步篩查。本研究基于臨床特征和影像組學(xué)特征構(gòu)建的臨床-影像組學(xué)模型對早期宮頸鱗癌DSI具有較好的診斷性能(AUC：0.820)，且靈敏度和特異度均在可接受范圍，提示在實際臨床應(yīng)用中綜合考慮患者的臨床特征和影像組學(xué)特征更有助于對早期宮頸鱗癌患者間質(zhì)浸潤深度作出準(zhǔn)確判斷。

3.3 預(yù)測早期宮頸鱗癌間質(zhì)浸潤深度的列線圖

為方便臨床使用，本研究構(gòu)建了可用于預(yù)測早期宮頸癌患者發(fā)生DSI風(fēng)險的列線圖(圖4)，其為臨床-影像組學(xué)模型的可視化展示。影像組學(xué)特征與其對應(yīng)系數(shù)之積的線性和被定義為列線圖上的影像組學(xué)得分(radiomics signature)，在使用過程中，首先依據(jù)患者的影像組學(xué)得分在“radiomics signature”軸上進(jìn)行定位，并在點軸上垂直向“points”軸繪制直線；然后針對其他臨床特征重復(fù)上述操作；將3個臨床特征得分與影像組學(xué)特征得分相加，獲得“total points”軸上的最終值并向下垂直繪制直線，得到該患者發(fā)生DSI的概率。列線圖可增加預(yù)測模型的臨床實用性，并有助于實現(xiàn)宮頸癌患者發(fā)生DSI的精準(zhǔn)化和個體化預(yù)測。

本研究局限性：(1)影像組學(xué)特征主要來源于矢狀位T2WI序列圖像。既往研究表明DWI序列圖像和對比增強(qiáng)圖像在宮頸癌患者的預(yù)后危險因素預(yù)測中也有一定價值。(2)納入單中心患者數(shù)據(jù)，建立的模型是否穩(wěn)健需多中心研究進(jìn)一步驗證。

綜上，基于T2WI圖像的影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床特征構(gòu)建的臨床-影像組學(xué)模型可作為一種無創(chuàng)、精準(zhǔn)的術(shù)前檢查手段高效判斷早期宮頸鱗癌間質(zhì)浸潤深度，輔助臨床為患者制訂最佳的治療方案。

作者貢獻(xiàn)：任靜負(fù)責(zé)研究設(shè)計、臨床資料收集、數(shù)據(jù)分析與論文撰寫；何泳藍(lán)、李源負(fù)責(zé)研究設(shè)計、論文審校與修改；曹穎負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析、模型構(gòu)建、論文撰寫；夏晨負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析、模型構(gòu)建；向陽、薛華丹、金征宇負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究設(shè)計、數(shù)據(jù)審核及論文審校。

利益沖突：無