SOX2在頭頸部鱗狀細胞癌中的研究進展

王雨萌，魏 欣，王 婧，魯 晨，費 凡，韓 冰

頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是最為常見的頭頸部惡性腫瘤，近年來，其發病率仍逐年增長。HNSCC局部復發率較高，易發生淋巴結轉移，通常導致預后不良，嚴重威脅人類健康[1]。目前其治療手段以手術治療為主，輔助放化療，然而5年生存率仍不理想[2]。因此，研究HNSCC的發病機制及新的靶向治療手段十分重要。

SOX2是SOX基因家族中的重要成員，于1994年首次被Stevanovic發現并報道[3]。SOX2基因位于染色體3q26.3-q27上，由3個主要結構組成：N端、高遷移率基團(high-mobility group，HMG)和反激活域，可編碼特定蛋白質，參與調控中樞神經系統的發育、早期胚胎發生、性別決定、心臟發育和造血等[4]。隨著腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)研究的不斷深入，SOX2在膠質母細胞瘤[5]、胃癌[6]、乳腺癌[7]等多種癌癥中被證實為CSCs標志物，SOX2在癌癥方面的研究開始受到重視。近年來大量研究發現，SOX2在HNSCC發生發展的多種機制中發揮重要作用，同時可以作為HNSCC的早期診斷指標及預后因子。

1 SOX2在HNSCC早期診斷中的作用

口腔白斑是一種癌前病變，Luiz[9]在一項觀察性研究中，對發育異常的口腔白斑和對照組進行了SOX2的免疫組織化學檢測分析，結果表明發育異常的口腔白斑病變顯示較高的SOX2表達。進一步研究表明，在發育異常的口腔白斑中，可發現與早期口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)中相同的SOX2核表達[10]。提示SOX2或可作為獨立標志物，檢測及評估口腔白斑早期轉化為癌癥的風險。

Naini等[11]研究發現，癌旁組織中SOX2的表達量明顯高于腫瘤組織，這表明在HNSCC的發展過程中，SOX2的表達可能是先驅性的。隨著癌癥的發展，SOX2的表達量是漸進性的。Ghazi[12]的研究表明，SOX2的表達量在正常口腔黏膜發育異常的上皮與鱗狀細胞癌中是逐級上漲的，其機制可能與OCT4的相互作用有關[13]，提示SOX2可以作為早期腫瘤發生及腫瘤細胞增殖的標記物。

2 SOX2在HNSCC發生發展中的作用

2.1 SOX2調節腫瘤干細胞特性促進腫瘤細胞增殖

CSCs具有干細胞特性，可通過強大的增殖能力促進腫瘤生長。Chien等[14]發現Lin28B/Let-7信號通路可通過調節SOX2和OCT4的表達調節腫瘤干細胞特性。進一步研究認為，SOX2可與OCT4、NANOG兩種腫瘤干細胞標志物相互作用，與透明質酸及其受體形成復合物，刺激miRNA-302的表達，該過程抑制多種表觀遺傳調控因子而上調多種存活蛋白，最終可導致HNSCC細胞自我更新、增殖生長和順鉑耐藥[15]。同時，SOX2的過表達可誘導細胞周期蛋白B1過表達，進而促進癌細胞增殖[16]。

2.2 SOX2調節上皮間充質轉化進程促進腫瘤轉移

上皮間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)指腫瘤上皮細胞間交聯消失，癌細胞獲得更高的侵襲性能力，目前被認為是腫瘤細胞轉移及侵襲的中心機制[17]。在HNSCC中，有研究分別從體外及體內實驗證實SOX2調節EMT過程。Liu等[18]通過慢病毒轉染構建兩株HNSCC細胞系，分別為過表達和沉默SOX2。與沉默SOX2的細胞系相比，過表達SOX2的細胞系細胞間充質細胞標記物vimentin等表達上調，而上皮細胞標記物E-cadherin表達下調，表明SOX2能夠促進EMT過程。Keysar[19]將HNSCC腫瘤細胞植入裸鼠體內，證明SOX2的表達可受PI3K通路的調節來激活乙醛脫氫酶(aldehyde dehy drogenase, ALDH)活性調節EMT特性，促進腫瘤形成。

2.3 SOX2作為下游因子調控HNSCC進程

超級延伸復合物(super elongation complex，SEC)的核心成分AFF4在HNSCC中可增強ALDH活性和成球能力，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。研究發現AFF4可能通過調節SOX2的表達促進腫瘤進展，SOX2的表達與AFF4呈正相關，且在細胞系中沉默AFF4，腫瘤細胞侵襲能力降低，而過表達SOX2可減弱這一情況[20]。

母體胚胎亮氨酸拉鏈激酶(maternal embryonic leucine zipper kinase，MELK)在多種癌癥中被證明可以調節干細胞樣性質，研究發現MELK在HNSCC是通過調節SOX2的表達繼而影響CSCs來發揮關鍵作用的[21]。Ren進行逆轉錄-定量聚合酶鏈反應發現，大部分SOX2轉錄因子在MELK敲低后都有所下降，反之結果相反。

Hippo-Taz信號通路的失調有助于癌癥的發生發展以及轉移擴散，研究發現Taz在HNSCC中維持CSCs特性和致瘤性是通過調節SOX2實現的[22]。其機制可能為TAZ-TEAD形成了轉錄復合物，結合到SOX2啟動子的結合位點，進而調控SOX2的表達。

上皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通過調節SOX2的表達而在CSC的發展中發揮重要作用。研究發現抑制EGFR信號通路可以促進SOX2的自噬降解，降低其表達[23]。從機制上講，EGFR的激活誘導了SOX2在Y277位點的磷酸化，從而抑制了其與p62的關聯以及隨后的自噬降解。

3 SOX2在HNSCC預后及治療中的作用

3.1 SOX2在HNSCC預后中的作用

研究認為，低SOX2表達是大多數HNSCC預后不良的指標[24]，這可能與SOX2的高表達可以提高HNSCC患者的放療效果有關[25]。SOX2的陽性表達強度與淋巴轉移有關，陽性表達率與遠處轉移有關[26]。但Wang[27]發現在鼻咽癌中，無遠處轉移、生存率降低與SOX2高表達之間存在顯著相關性。這種矛盾可能是由于HNSCC腫瘤類型在病因、危險因素或治療方面存在巨大的異質性導致的。

一些研究發現SOX2和其他因子的聯合表達在不同的HNSCC中可具有更準確的預后意義。在咽部腫瘤中，SOX2與NANOG聯合表達升高的患者具有更好的存活率[28]。在人乳頭瘤病毒陰性患者中，SOX2和上皮標志物EpCAM的聯合表達可作為臨床預測指標，SOX2及EpCAM均上調的患者往往具有更好的治療效果[29]。SEC62與SOX2位于同一條染色體，在HNSCC中作為癌基因異常表達，這兩個基因作為預后生物標志物時，高SEC62和低SOX2表達的患者預后最差[30]。在食管鱗狀細胞癌患者中，SOX2表達升高podoplanin表達降低的患者預后最佳[31]。另有研究發現，在早期、分化良好的OSCC患者中，腫瘤進展前端的組織中細胞核SOX2高表達的患者往往有更好的預后，而彌漫性的SOX2表達預示著不好的結果[32]。

3.2 SOX2在HNSCC治療中的作用

過往研究表明，CSCs可導致順鉑耐藥[15]。研究發現，SOX2可調節CSCs的耐藥機制，影響HNSCC的治療效果。在沉默SOX2的癌癥組織中，盒轉運蛋白ABCG2明顯下調，此時HNSCC的藥物敏感度增強[16]。另外，SOX2可以誘導抗凋亡蛋白BCL-2的表達，增強順鉑耐藥性[33]。靶向SOX2可成為一種新的HNSCC靶向治療手段，有研究在體外實驗中證明，4SC-202(選擇性Ⅰ類HDAC抑制劑)和INK128(選擇性mTORC1/C2抑制劑)在OSCC中聯合應用，可以通過降低SOX2的表達抑制OSCC的癌變和復發[34]。

SOX2在HNSCC中的機制十分復雜，有研究認為SOX2通過靶向STING途徑抑制HNSCC的免疫原性[35]，因此構建了一種納米衛星載體提高STING激動劑的效力，降低其免疫治療的耐受性。另有研究發現，SOX2激活SLC2A1的內含子增強簇，使葡萄糖內流升高，一方面增強腫瘤的抗氧化能力，另一方面血糖的升高提高了血液胰島素水平，從而增強了SCC細胞的PI3K/AKT信號，促進腫瘤增殖[36]。 Hsieh等[36]發現生酮飲食作為一個高脂、低碳水化合物和適當蛋白質的飲食，介導葡萄糖攝入的限制及胰島素水平的降低，可通過PI3K/AKT通路抑制腫瘤的生長水平，并且聯合順鉑治療可獲得更好的治療效果。這提示生酮飲食或可作為一種新的癌癥抑制方法，但尚未有臨床數據驗證。

4 結論與展望

綜上所述，SOX2參與HNSCC形成發展的各個階段，在其中發揮重要的作用。既可以作為HNSCC的早期診斷標志物，也可以作為靶向因子，為HNSCC的臨床治療提供線索。就目前的研究而言，SOX2在HNSCC中的機制仍有許多尚不明確的地方，如作為預后檢測因子，在不同的HNSCC中為何會出現不同的結論？在應用于治療中，也存在實驗樣本量不足及臨床數據不充分的情況。因此，尚需進一步深入研究SOX2在HNSCC中的作用及機制，為其在臨床的應用提供理論支持。