生物活性材料治療牙本質敏感癥的研究進展

段煜琰，陳 卓，謝志堅

牙本質敏感癥(dentin hypersensitivity，DH)是指牙本質暴露于溫度、蒸發、觸覺、滲透壓或化學刺激下引起的短暫而尖銳的疼痛癥狀，且這種反應不能歸因于任何其他形式的牙齒缺損或疾病[1]。我國成人的DH患病率為33.5%，女性的患病率高于男性[2-3]。DH會影響患者的口腔清潔、進食和情緒穩定等，從而降低患者的生活質量[4]。因此，DH的預防、診斷和治療已引起了研究者的重視。

DH的疼痛機制尚未明確，目前最被廣泛接受的是流體動力學說，它認為是外界刺激誘導牙本質小管內液體流動發生變化而激活牙髓牙本質界面上的神經末梢，產生疼痛[5]。DH的治療方法多數是基于流體動力學說，以物理性或化學性阻塞牙本質小管為基礎的。近年來，生物活性材料在臨床中的應用日趨廣泛，本文就應用于治療牙本質敏感的生物活性材料的研究進展作一綜述。

1 生物活性材料

生物活性材料(bioactive materials)是指能在材料界面處激發特定生物反應，從而導致組織和材料間形成鍵結合的材料[6]。能在臨床中被廣泛應用的生物活性材料需具有以下特點：①良好的生物相容性；②良好的生物活性；③長期的結合穩定性；④易于購買或制備，成本低。

2 用于DH治療的生物活性材料

2.1 納米羥基磷灰石

羥基磷灰石(hydroxyapatite, HAP)作為一種現代生物材料，是脊椎動物牙齒和骨骼的主要無機成分，常用作骨修復材料和藥物載體，但其本身易因團聚形成較大晶體而導致生物學性能下降。而納米羥基磷灰石(nano-hydroxyapatite, n-HAP)因比表面積較大而具備更好的生物活性，被廣泛應用于骨組織工程、牙釉質再礦化和牙本質脫敏等生物醫學領域。n-HAP的粒徑優勢使其具有深滲透能力，更易進入牙本質小管并在內沉積，最終機械性阻塞小管、隔絕外界刺激。Baglar等[7]的體外研究表明n-HAP能夠有效阻塞牙本質小管并在牙本質表面形成一層具有抗降解性的封閉層。Alencar等[8]通過系統回顧和meta分析發現含n-HAP的脫敏劑在家庭護理和診室治療中均能有效緩解DH。Hu等[9]對包含了8種脫敏牙膏的30個隨機對照試驗進行網絡元分析后發現，相較于含磷硅酸鈣鈉、鉀、鍶和氟的牙膏，含n-HAP牙膏的脫敏效果最佳。

n-HAP作為納米顆粒的生物安全性廣受國際關注。美國消費者安全科學委員會認為n-HAP用于口腔護理產品中的最高使用濃度應為10%，且針狀n-HAP可能具有潛在毒性，不應用于護理產品中[10]。Coelho等[11]對一種商用的棒狀n-HAP進行的細胞毒性評估，證明了其對人牙齦成纖維細胞具有高度生物相容性。另外，Komiyama等[12]的組織學研究表明棒狀和不規則形狀的兩種n-HAP都無法通過完整的口腔上皮進入血液及全身組織。以上研究表明，n-HAP作為抗牙本質敏感制劑的有效成分，通過控制其形貌和使用濃度，并選擇局部涂抹的給藥途徑是安全的。

2.2 精氨酸和碳酸鈣

精氨酸和碳酸鈣都是天然存在于唾液中的成分，結合了碳酸鈣、磷酸鹽的帶正電荷的精氨酸可以通過靜電作用在帶負電荷的牙本質小管內和牙本質表面沉積，加速形成含鈣、磷的牙本質樣礦物，從而快速、持久地緩解DH[13-14]。這種基于精氨酸與碳酸鈣的技術被稱為ProArgin技術。已有大量的臨床研究證明了含精氨酸和碳酸鈣的牙膏具有顯著脫敏效果[15-16]。Hirsiger等[14]的一項隨機雙盲多中心臨床研究表明，在為期24周的DH治療中，使用含8%精氨酸和碳酸鈣的牙膏的試驗組相較使用無氟牙膏和單氟磷酸鈉牙膏的陰性對照組DH明顯減輕。Pilo等[17]的研究表明用含8%精氨酸和碳酸鈣脫敏劑對預備后牙齒進行預處理后再粘氧化鋯冠，不會對其固位力產生影響，提示了該脫敏劑用于活髓牙預備、降牙合后脫敏的可行性。此外，精氨酸能夠被口腔內的某些細菌通過精氨酸脫氨酶途徑代謝產生氨，從而促進生物膜pH穩態，對口腔內細菌生態和致病性產生積極影響[18]，能夠起到一定的防齲作用。

2.3 生物活性玻璃

生物活性玻璃通常指能與活體組織相結合或能誘導新組織生長的非晶陶瓷[19]，屬于Na2O-CaO-SiO2-P2O5體系。其暴露于唾液中立即發生離子反應置換出水中的氫離子，提升局部pH值；繼而導致硅以硅醇基的形式釋放并聚合，形成具有開放結構的硅膠層；隨后鈣離子和磷酸根離子通過硅膠層從生物活性玻璃顆粒結構中釋放出來，形成無定形磷酸鈣層；后者結合氫氧根離子與碳酸根離子之后結晶形成HAP，最終形成含二氧化硅和HAP雙層結構的沉積物[20-21]。由于生物活性玻璃持續釋放堿性物質，其具有一定的抗菌性能，且比表面積越大，抗菌效果越好[22]。

諾華敏(Novamin)是近來作為抗牙本質敏感的有效成分被廣泛應用于牙科產品中的新材料，是一種粒徑約為18 μm的磷硅酸鈣鈉生物活性玻璃[23]。它可通過在生理環境中發生離子反應所形成的HAP和殘留的諾華敏顆粒物理聯合封閉牙本質小管，從而降低牙齒敏感性[24]。諾華敏精細的顆粒除了能夠增加反應面積而加快HAP層的形成外，還能減少對牙齦的傷害與刺激。Arantes等[25]的一項系統回顧和meta分析研究表明，含ProArgin和含諾華敏的牙膏均能降低DH，且療效相當。Maximiano等[26]在一項雙盲隨機對照臨床試驗中評估了Nd:YAG激光與含15%諾華敏的牙膏對牙頸部牙本質敏感的治療效果，結果表明兩種治療方法都能有效減輕牙本質敏感癥狀，且療效相當。

2.4 生物活性玻璃陶瓷

生物活性玻璃陶瓷是指對玻璃進行控制熱處理，以誘導所需晶相的內部成核與生長而獲得的部分結晶的改良材料。相較于非晶態的生物活性玻璃，雖然其形成HAP層的動力略有降低，但具有更高的機械強度和斷裂韌性[20]。其中，生物硅酸鹽(biosilicate)是一類在受控的雙階段熱處理下完全結晶的新型玻璃陶瓷，兼具較高的機械性能與生物活性，且結晶后的顆粒降低了銳利度和粗糙度，更易進入牙本質小管內。有研究表明生物硅酸鹽的微米級顆粒能夠誘導開放牙本質小管中HAP的沉積，且在作用30 min后即可在牙本質表面觀察到HAP沉積物[27]。Tirapelli等[28]在一項臨床研究中證明了生物硅酸鹽治療DH的有效性、即時性和持久性。de Morais等[29]的體外研究證明了用生物硅酸鹽對牙本質進行預處理能夠增強全酸蝕和自酸蝕粘接系統的牙本質粘接強度，提示了其在深齲或楔狀缺損充填治療中減少術后敏感的應用前景。

2.5 酪蛋白磷酸肽非晶磷酸鈣

在生物礦化的非經典結晶途徑中，非晶態磷酸鈣(amorphous calcium phosphate, ACP)作為前驅體最先沉積，然后在礦化前沿轉化為結晶相[30]。但ACP具有不穩定性，很容易轉變為結晶相，需要穩定劑來減緩其相變。而從牛奶中獲得的酪蛋白磷酸肽(casein phosphopeptides, CPP)是一種牙齒礦化相關蛋白的類似物，其含有的磷酰殘基可以在堿性條件下通過結合大量的鈣磷離子生成特定的納米復合物來穩定ACP，這一復合物被稱為酪蛋白磷酸肽非晶磷酸鈣(casein phosphopeptides-amorphous calcium phosphate, CPP-ACP)[31]。CPP-ACP具有液態性質，能夠擴散到牙本質膠原支架中，并通過靜電作用吸附在帶負電荷的暴露牙本質膠原表面，作為成核位點觸發膠原纖維內和纖維間HAP晶體的形成與生長，從而誘導牙本質的仿生礦化[32]。Chebel等[33]對使用含CPP-ACP的MI涂料治療DH 6個月的療效進行評估后發現其能有效改善牙本質敏感癥。Zhou等[34]的研究發現，使用CPP-ACP聯合三聚磷酸處理脫礦牙本質，可以使牙本質膠原纖維實現內外再礦化，同時在牙本質表面覆蓋一層礦物層、封閉牙本質小管。

2.6 聚合物類材料

聚合物類材料具有良好的生物相容性、可控性和表面活性，其含有的氨基、羥基、羧基等功能基團能夠通過靜電作用粘附于牙本質膠原纖維上并吸附鈣磷離子，從而在牙本質礦化中起重要的調節作用。其中，聚氨基胺樹狀大分子和聚乙二醇接枝溶菌酶均具有從深部封閉牙本質小管的能力。

2.6.1 聚氨基胺樹狀大分子 近年來，聚氨基胺(poly(amidoamine), PAMAM)成為了生物礦化領域高速發展的一種重要樹狀大分子，因其具有明確的二級結構和大量功能基團而被當做蛋白質的模擬物。它在牙本質再礦化中被用作非膠原蛋白模擬物來誘導HAP的原位成核、結晶，起成核模板的作用。PAMAM樹枝狀大分子的液態性質和正電荷性質使其能滲透至牙本質小管的深層，并與HAP晶體的負電荷位點相互作用。Wang等[35]的體外實驗證明第三代PAMAM樹枝狀大分子可以通過粘附和靜電作用滲透到牙本質小管并與牙本質礦物晶體結合，與牙本質纖維交聯后通過靜電作用吸引磷酸根，從而誘導HAP晶體成核和生長，最終完全阻塞未閉合的牙本質小管。

2.6.2 聚乙二醇接枝溶菌酶 聚乙二醇接枝溶菌酶(lyso-PEG)是由N-琥珀酰亞胺活化的聚乙二醇(poly(ethylene glycol), PEG)與溶菌酶(lysozyme, lyso)偶聯合成的。lyso-PEG中溶菌酶分子內的二硫鍵可以被三(2-羧乙基)膦快速還原，使其原有的高能α-螺旋結構被展開并聚集成β-片狀堆積低聚物，在液/固界面上發生淀粉樣聚集[36]。Li等[37]發現，這種淀粉樣低聚物可在1～5 min內有效地附著在牙本質小管的內表面上，形成牢固的、具有極好防污能力的聚乙二醇化蛋白質納米薄膜涂層。其表面暴露的多種官能團如羥基、羧基、氨基等具有螯合鈣或磷酸鹽離子的作用，能誘導仿生HAP層的原位形成，從而深度阻塞牙本質小管。淀粉樣表面修飾有望成為治療DH的下一代臨床策略。

3 結 語

隨著材料學、化學、生物醫學等領域的快速發展，近年來生物活性材料作為生物醫用材料領域的一個重要研究熱點取得了較快的進展。生物活性材料具有優良的組織相容性，通過再礦化和礦物沉積作用封閉暴露的牙本質小管進而治療DH；作為抗敏感牙膏的有效成分，可通過醫用型和家用型使用達到長期、持久的脫敏作用，相對于其它治療方式更加便捷、有效、經濟。在未來的研究中，生物活性材料如何兼備良好生物相容性、即刻起效且長期穩定的脫敏效果以及抗菌、防齲等口腔護理的綜合功能，還有待進一步改進和完善，且需要更長期的臨床研究評估其脫敏效果。