左炔諾孕酮原料藥的晶型一致性研究*

徐娟，陳曉鋒，李鵬，王慧萍，寧麗峰

(國家衛生健康委科學技術研究所，北京 100081)

左炔諾孕酮(levonorgestrel)[1]是全合成的強效孕激素，常用作緊急避孕藥，在無防護性性生活或避孕失敗72 h內，服藥越早，預防妊娠效果越好[2]。左炔諾孕酮存在多晶型現象，目前報道的物質狀態有4種(α晶型、β晶型、B晶型、無定型)[3-8]。不同晶型可能影響其理化性質，如穩定性、溶解性等，從而影響臨床治療效果[9-10]。因此，考察不同生產企業或同一生產企業不同批次之間的左炔諾孕酮原料藥的晶型一致性，對保持其在制備、儲存、制劑過程中的晶型穩定性，控制其生產質量，保證其批間等效性，保證其臨床療效有重要意義[11]。

1 儀器與試藥

1.1儀器及實驗條件 粉末X-射線衍射(Powder X-ray diffraction，PXRD)儀：Bruker D2 PHASER，德國布魯克分析有限公司。測試條件：常溫，光源CuKa(1.541 8 ?)，電壓30 kV，電流10 mA，測試步長0.014°，掃描速度0.1 s/step，掃描范圍3°～60°(2θ)。紅外光譜儀：Spectrum 400，美國PerkinElmer公司。測試條件：掃描范圍 4000～650 cm-1，分辨率4.000 cm-1，掃描次數16次，衰減全反射技術測定。同步熱分析儀：STA 449F3+ASC，德國耐馳儀器制造有限公司。測試條件：鋁坩堝，氮氣氛圍，溫度0～400 ℃，升溫速率10 ℃·min-1。

1.2試藥 左炔諾孕酮原料藥：A公司，批號：20180601，20181101，20190501，20190801，20191201(標記為1～5)，B公司，批號：20180415，20180603，20181121，20190305，20191006，20191212(標記為6～11)，C公司，批號：18010102，18030102，18060102，19010102，19090102(標記為12～16)。

2 方法與結果

2.1PXRD檢測 PXRD是晶型鑒別中常用技術[12]，同一化學藥物的不同晶型狀態具有特定的粉末衍射圖譜。左炔諾孕酮α晶型、β晶型和B晶型的粉末衍射圖譜見圖1[6]。3家生產企業16批次左炔諾孕酮原料藥的粉末X-射線衍射圖譜見圖2—圖4，與圖1比較可知，3家企業生產的左炔諾孕酮均為α晶型。從圖譜可以看出，不同生產企業的左炔諾孕酮原料藥、同一企業生產的不同批次的左炔諾孕酮原料藥的粉末X射線衍射峰的數量、位置、強度和幾何拓撲基本一致。

圖1 文獻報道的左炔諾孕酮多晶型粉末衍射圖譜

圖2 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

圖3 B公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

2.2紅外分光光度法 紅外光譜法(fourier transform infrared spectroscopy，FT-IR)是最早應用于多晶型鑒定和鑒別的分析方法[13]，同一化學藥物不同晶型狀態可使紅外吸收光譜產生峰形變化、峰位偏移、峰強度改變等。3家生產企業16批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜見圖5—圖7，主要紅外吸收峰列表見表1。從圖譜可以看出，不同生產企業的左炔諾孕酮原料藥以及同一企業生產的不同批次的左炔諾孕酮原料藥，紅外吸收峰的位置和強度相似。

圖4 C公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末衍射圖譜

圖5 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

圖6 B公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

圖7 C公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的紅外圖譜

表1 16批次左炔諾孕酮原料藥的主要紅外吸收峰

2.3同步熱分析法 熱重分析法(thermogravimetric analysis，TG)可表明樣品質量與溫度變化的關系[14-15]。差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry，DSC)能通過樣品相變過程中放熱峰和吸熱峰的數量、形狀、大小、溫度和位置來識別多態形態[16]。3家生產企業16批次左炔諾孕酮原料藥的同步熱分析圖譜見圖8—圖10，主要實驗數據見表2。比較可以看出，不同生產企業的左炔諾孕酮原料藥以及同一企業生產的不同批次左炔諾孕酮原料藥具有非常相仿的吸熱、放熱等熱效應信息。

圖8 A公司不同批次左炔諾孕酮原料藥的同步熱分析圖譜

表2 16批次左炔諾孕酮原料藥的DSC數據

3 討論

同一企業生產或不同生產企業的不同批次左炔諾孕酮原料藥的粉末X-射線衍射峰的數量、位置、強度和幾何拓撲基本一致。紅外吸收光譜和同步熱分析結果進一步證實3家生產企業16批次左炔諾孕酮原料藥所含左炔諾孕酮晶型基本一致。上述圖譜可以為左炔諾孕酮原料藥的晶型識別、藥品質量控制、工業生產工藝、雜質檢測和藥物產品質量均一性提供科學數據與標準[17]。對左炔諾孕酮原料藥晶型一致性研究可以解決因晶型物質狀態改變而造成的不同廠家、不同批次左炔諾孕酮原料藥在避孕節育等臨床作用、不良反應的不穩定現象。因此，左炔諾孕酮原料藥晶型一致性研究對于提高避孕節育效率、促進育齡人群的生殖健康有重要意義。