四種5-羥色胺3受體拮抗劑防治化療所致惡心嘔吐的安全性

陳元，劉懷民，方勇

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科，武漢 430030；2.河南省腫瘤醫院中西醫結合科，鄭州 450003；3.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院胸部腫瘤科，杭州 310016)

化學治療(化療)所致惡心嘔吐( chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV) 是化療最常見的不良反應，發生率高達80%[1]，嚴重影響患者的生活質量及化療的實施和療效[2]。因此，采用有效的止吐防治措施具有非常重要的臨床意義。5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑是預防嘔吐的基礎用藥[3-4]。對5-HT1、5-HT2和5-HT4受體無影響，對α、β-腎上腺素能受體及組胺H1、H2受體作用極小，對毒蕈堿膽堿能M受體亦無作用，因此，不良反應發生率較低。因5-HT3受體拮抗劑能抑制小腸和結腸蠕動，故其最大不良反應是便秘和腹脹，發生率20%～40%，其他不良反應還有頭痛、面色潮紅、肝功能不良等，均為一過性反應[5]。值得注意的是，一些研究顯示5-HT3受體拮抗劑能誘發心電圖異常、QTc延長、心動過緩，發生機制尚不明確，有文獻提示5-HT3受體拮抗劑對心臟Nav1.5鈉通道α亞基有局部麻醉樣抑制作用[6-8]。QT間期延長雖偶見報道，但值得臨床關注[9-11]。筆者在本研究通過觀察甲磺酸多拉司瓊(以下簡稱多拉司瓊)、昂丹司瓊、托烷司瓊及帕洛諾司瓊在防治CINV過程中，心血管不良事件和總不良事件的發生情況差異，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2017年1月—2019年9月在河南省腫瘤醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院接受化療患者的病歷2417份，其中多拉司瓊組619例，昂丹司瓊組617例，托烷司瓊組685例，帕洛諾司瓊組496例。2417例患者中肺癌1628例，胃癌408例，乳腺癌381例。平均年齡(59.01±10.61)歲。4組研究對象在年齡分組差異無統計學意義，見表1。入組標準：年齡≥18歲；經病理組織學確診肺癌、胃癌及乳腺癌患者；接受過化療；使用過多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊，且僅使用以上4種研究藥物中1種，用于預防或治療嘔吐。排除標準：孕婦、哺乳期婦女；有心血管疾病患者；使用昂丹司瓊需排除胃腸道梗阻患者；使用托烷司瓊需排除肝功能障礙或腎功能不全的患者；使用帕洛諾司瓊需排除有使心臟傳導間期延長的危險因素的患者。本研究所有參研中心的倫理委員會批準，并且獲得知情豁免。

表1 4組患者的基線特征

1.2用藥方法 本研究是一項回顧性、非干預的觀察性真實世界研究。4組患者具體的用藥劑量、途徑、頻率均由研究者依據藥品使用說明書，結合患者具體情況，制定個體化給藥方案。用藥期間，患者遵循臨床常規定期進行體格檢查、實驗室檢查、心電圖檢查、超聲檢查等。

1.3觀察指標 回顧性分析入組患者的病歷資料，包括年齡、性別、癌種、既往治療情況、心血管相關合并用藥等。記錄患者用藥期間發生的不良事件。本研究主要觀察指標是心血管不良事件發生率，次要觀察指標是總不良事件發生率。

1.4統計學方法 采用SAS 9.4版軟件進行統計分析。統計檢驗采用雙側檢驗，以P<0.05作為判斷4組間差別有統計學意義的標準。多組間兩兩比較采用Bonferroni法對檢驗水準進行校正，校正后的檢驗水準為0.008 3，以P<0.008 33作為判斷任兩組間差異有統計學意義的標準。考慮到基線不均衡及其他因素的影響，采用分層分析，或基于結局變量特點采用多因素回歸模型(Logistic回歸模型)進行調整。

2 結果

2.1不良事件發生情況組間比較結果 數據顯示，研究人群心血管相關不良事件總發生率為6.79%。托烷司瓊組心血管不良事件發生率顯著高于其他3組，均差異有統計學意義，其余各兩組間均差異無統計學意義。研究人群總體不良事件發生率為59.12%。多拉司瓊組總不良事件發生率顯著低于其他3組，均差異有統計學意義。各組總不良事件分布相似，包括消化系統、神經系統、呼吸系統、心血管系統、皮膚及附件系統、全身性損害及其他。消化系統不良事件各組間兩兩比較均差異有統計學意義。神經系統不良事件多拉司瓊組與帕洛諾司瓊組間比較差異無統計學意義，其余組間兩兩比較均差異有統計學意義。呼吸系統不良事件組間兩兩比較，多拉司瓊組與托烷司瓊組差異有統計學意義，多拉司瓊組與其余兩組間均差異無統計學意義。對消化系統的損害主要表現在便秘、腹瀉、轉氨酶升高等；對呼吸系統的損害主要表現為胸悶、呼吸急促、呼吸困難等；對神經系統的損害主要表現為頭痛、頭暈、失眠、疲勞等；對皮膚及附件系統的損害主要表現為皮疹、瘙癢等，重者發生過敏性休克并誘發哮喘、危及生命；全身性損害主要包括全身不適、全身發冷、周身發熱等。見表2。

表2 4組研究人群不良事件分布及發生情況分析

2.2不良事件發生情況回歸分析結果

2.2.1總不良事件多因素回歸分析結果 綜合考慮基線中分布不均衡的因素以及Logistic單因素分析判定對總體不良事件發生有影響的因素，納入多因素回歸分析的影響因素包括：用藥分組、性別、年齡、放療情況、免疫治療、靶向治療、基線化療方案、與心血管相關的合并用藥。

采用Logistic回歸模型分析多因素分析結果顯示，總不良事件發生風險方面，多拉司瓊組發生風險(OR值)低于托烷司瓊組、帕洛諾司瓊組，且均差異有統計學意義。乳腺癌及胃癌患者總不良事件發生風險均低于肺癌患者，均差異有統計學意義。合并用藥方面，使用心血管相關藥物的患者發生不良事件的風險高于未使用患者，差異有統計學意義。見表3。

表3 總體不良事件發生情況多因素分析結果

2.2.2心血管相關不良事件多因素回歸分析結果 針對混雜因素進行調整后，心血管相關不良事件發生風險方面，多拉司瓊組與昂丹司瓊組、帕洛諾司瓊組，均差異無統計學意義；托烷司瓊組發生風險高于多拉司瓊組，差異有統計學意義。見表4。

表4 心血管相關不良事件發生情況多因素分析結果

2.3心血管相關不良事件發生情況亞組分析結果 針對混雜因素進行調整后，心血管相關不良事件發生風險方面，<50歲年齡組人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統計學意義。50～<60歲年齡組人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統計學意義。≥60歲組人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統計學意義。男性人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統計學意義。女性人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統計學意義。

3 討論

CINV是惡性腫瘤患者接受化療后的主要不良反應之一[12]，可引起患者極度不適、代謝紊亂、營養失調、治療依從性降低和生活質量下降[13]，因此有效防治CINV是腫瘤患者綜合治療的重要方面。5-HT3是與CINV關系最為密切的神經遞質之一，因此5-HT3受體拮抗劑是目前臨床應用最廣的止吐藥「14」。臨床上常見的5-HT3受體拮抗劑為昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊及帕洛諾司瓊。

目前有關5-HT3受體拮抗劑之間安全性比較的研究少，對心血管方面的安全性研究更少。因此，筆者對4種5-HT3受體拮抗劑在防治化療所致惡心嘔吐過程中心血管不良事件和總不良事件的發生情況進行比較。研究結果顯示，多拉司瓊組的心血管不良事件發生率顯著低于托烷司瓊組，與昂丹司瓊組、帕洛諾司瓊組比較差異無統計學意義。此前，有研究顯示5-HT3受體拮抗劑能誘發心電圖異常，一般持續2～3 d，停藥或對癥處理后均能消失。各藥物間差異無統計學意義，與本研究結果的部分結論一致。本研究結果顯示多拉司瓊組總不良事件發生率顯著低于其他3組。4組不良反應的臨床表現包括便秘、腹脹腹痛、乏力、頭痛、發熱等，多數表現輕微，一般可自行緩解，或對癥處理后緩解。一些不良反應缺乏特異性，難以與化療藥物的不良反應相區別。研究結果顯示各組不良事件分布與其他文獻[5，10-12]報道一致。根據《腫瘤藥物治療相關惡心嘔吐防治中國專家共識(2019年版) 》提示，對于先天性長QT間期綜合征、其他潛在的心臟疾病(如充血性心力衰竭和心動過緩)、電解質異常(如低鉀血癥和低鎂血癥)患者心律失常發生風險較高，在已經使用其他可能延長QT間期的藥物(如精神類藥物奧氮平、氟哌啶醇)時，已經或可能發展為心臟傳導間期尤其是QT間期延長時，應慎用5-HT3受體拮抗劑，并定期進行心電圖檢查，密切監測QT間期變化情況[9-11]。故在使用過程中要密切觀察患者的生命體征和皮膚黏膜的變化。當發生心電圖異常時應立即停用相關藥物，動態監測心電圖變化，QT間期延長通常6～8 h恢復至基線，但有個別患者可持續24 h甚至更長時間。可予補液促進藥物排泄，補鉀、補鎂。如果心率減慢，可用異丙腎上腺素提高心率或臨時起搏。

本研究數據結果提示，對于沒有心血管疾病的肺癌、胃癌或乳腺癌患者，在防治化療所致惡心嘔吐方面，甲磺酸多拉司瓊可能比昂丹司瓊或托烷司瓊或帕洛諾司瓊更安全。此外，對于肺癌、使用高致吐化療方案或合并使用心血管相關藥物的患者在使用5-HT3受體拮抗劑時需要更加注意不良事件的發生與處理。在應用5-HT3受體拮抗劑前應詳細觀察消化系統、心血管系統情況，詢問患者有無此類藥物或其他藥物過敏史，對于腸道梗阻、心功能不全、嚴重肝腎功能不全等患者慎用。雖然化療引起惡心和嘔吐可明顯影響患者的生活質量，并導致預后不良，但過度采取預防性止吐措施，特別是對輕微和低致吐風險的預防，可能使患者暴露于止吐藥物的潛在不良反應并增加經濟負擔。

本研究是一項基于真實世界診療數據的回顧性、非干預性研究。該類型研究存在一定的局限，主要體現在以下幾個方面：第一，不同醫院、不同科室、不同研究者采用的“不良事件因果評價方法”可能不同，常用的評價方法包括“五分法”“七分法”。第二，數據所體現患者診療信息、疾病的管理記錄等被本研究所納入分析的數據信息質量和數據信息結果完全依賴于日常醫療實踐及臨床記錄，因此數據在納入分析時有較多不均一性，且無法進行數據修飾。第三，研究藥物是防治化療惡心嘔吐的藥物，在腫瘤患者的日常診療過程中，屬于輔助用藥。臨床實際在日常診療記錄中缺少對于輔助用藥的不良事件記錄，及與止吐藥物的因果關系的判斷或相關描述，因此該部分的數據信息極其有限。第四，在本研究數據整理過程中，考慮過對沒有進行因果判斷的不良事件進行二次分析判斷，但由于時效性，主觀回憶信息的可靠度，混雜因素(抗腫瘤治療藥物、對癥處理輔助藥物、腫瘤疾病復雜性)的影響，研究者對不良事件的記錄和判斷會存在一定偏倚，因此本次研究中被分析的數據均未做二次分析判斷。

綜上所述，現有的關于5-HT3受體拮抗劑防治CINV的安全性研究及報道較少，本研究結果僅針對臨床已有數據的統計結果進行客觀描述，具有一定參考意義。基于上述情況，研究結果顯示，在防治CINV的安全性方面，多拉司瓊組總不良事件發生率顯著低于昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊，均差異有統計學意義。醫藥學領域較為關注的5-HT3受體拮抗劑心血管安全性方面，多拉司瓊組心血管不良事件發生率顯著低于托烷司瓊，差異有統計學意義。多拉司瓊組心血管不良事件發生率和昂丹司瓊、帕洛諾司瓊相比，差異無統計學意義。鑒于本次回顧性研究所存在的局限性，建議后期開展前瞻性研究，進一步分析和驗證研究結論，或開展藥物警戒相關工作，形成5-HT3受體拮抗劑風險管理報告，以豐富5-HT3受體拮抗劑安全性的循證依據，支持臨床處方決策。