我國仿制藥一致性評價工作進展分析*

孫中利，王 鵬，王翠偉，付小彬，賈光偉

（山東省聊城市人民醫院藥學部，山東 聊城252000）

國家藥品監督管理局（NMPA）的統計數據顯示，我 國目前已有18.9萬個藥品批準文號，其中化學藥品有12.2萬個，95%以上為仿制藥［1］，其中不乏摻雜劣質仿制藥，因此，開展仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱“一致性評價”）對于提升仿制藥質量及保障人民用藥安全具有重要意義［2－4］。2012年，國務院提出開展一致性評價［5］，2017年底首批通過一致性評價品種目錄［6］公布，表明我國一致性評價體系和注冊審批體系在不斷完善，評價工作也漸入佳境。但2018年12月28日《國家藥品監督管理局關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告（2018年第102號）》的發布［7］，宣告NMPA在2016年第106號文件中公布的289個口服固體制劑品種（簡稱“289目錄”）［8］的一致性評價時限也隨之取消。在此比較了仿制藥一致性評價時限取消前后我國藥物一致性評價工作的進展情況，為其有序推進提供參考。

1 對象與方法

1.1 評價對象

化學藥品新注冊分類實施（2016年3月4日）前批準上市的仿制藥包括國產仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產化品種，凡未按與原研藥品質量和療效一致性原則審批的，均須開展一致性評價［8］。納入《國家基本藥物目錄（2018年版）》［9］的品種，不再統一設置評價時限要求［7］。

值得關注的是，“289目錄”是我國首批開展一致性評價的品種，原則上應在2018年底前完成一致性評價。“289目錄”是以2012年版《國家基本藥物目錄》為基礎產生的，涉及17 740個批準文號或注冊證號［10］，1 817家國內藥品生產企業和42家進口藥品生產企業，一直以來都具有較高的社會關注度。且該目錄藥品在《國家基本藥物目錄（2018年版）》中僅有18種被調出，相對穩定。因此，了解“289目錄”藥品通過一致性評價的情況，對于研究一致性評價工作的現狀仍有重要意義。

1.2 數據來源和研究方法

樣本數據提取自Insight數據庫、GBI Source數據庫、NMPA年度審評報告及政策公告，以及國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）仿制藥一致性評價生物等效性試驗（BE）備案平臺和化學藥生物等效性試驗備案平臺等。采用描述性統計分析方法，對收集到的源數據進行梳理、匯總，并進行分類統計。分析一致性評價每月受理情況及通過品規情況，并重點分析“289目錄”各類別品種的研究進度、完成情況、通過一致性評價的數量、整體品種通過率等。

2 結果

2.1 按月受理情況

自2018年3月起，CDE受理一致性評價的數量整體逐月遞增，臨近2018年底評價時限取消月份，受理號明顯增多（見圖1），2019年1月達歷年高值，此后各月受理數量雖有所減少，但與2018年同月相比多有增加。CDE 2018年共受理一致性評價612件，2019年共受理1 038件，同比增長69.61%。整體趨勢表明，雖然一致性評價時限取消，但藥品生產企業申報一致性評價的數量并未減少，一致性評價工作仍在積極穩步進行。

圖1 CDE月度受理一致性評價情況Fig.1 Monthly number of consistency evaluation cases accepted by CDE

2.2 按月新增通過情況

GBI Source數據庫數據顯示，自2019年1月起每月均有藥品新增通過和新增視同通過一致性評價（見表1）。“289目錄”藥品每月也均有新增品規通過一致性評價，且新增占比多數集中在每月通過總品規（含視同通過）的1／3～1／2。表明一致性評價時限取消后，“289目錄”藥品的一致性評價工作仍在持續進行，而且仍為一致性評價工作的重要部分。

表1 月度新增通過（含視同通過）一致性評價品規情況Tab.1 Monthly number of drugs′regulations of new passing through（including regarded as passing through）the consistent evaluation

2.3 “289目錄”各類別品種通過情況

將“289目錄”藥品按《國家基本藥物目錄（2018年版）》分類統計，詳見表2。抗微生物藥通過一致性評價的品種最多，心血管系統用藥、激素及影響內分泌藥分列第二、第三，抗寄生蟲病藥和眼耳鼻喉科用藥品種無一通過一致性評價。從各類別的品種通過率看，除泌尿系統用藥、調節水電解質平衡藥和維生素類的品種通過率較高外，其余各類別的品種通過率多數集中在20%～40%。

表2 “289目錄”各類別品種通過一致性評價情況Tab.2 The varieties of drugs in the″289 catalogue″have passed the consistent evaluation

查閱《2018年度藥品審評報告》［11］，可知當年“289目錄”藥品共有36個品種、63個品規通過一致性評價，整體品種通過率為12.46%。查詢Insight數據庫，截至2020年5月15日，“289目錄”藥品共有83個品種、343個品規通過一致性評價，整體品種通過率為28.72%，其中32個品種、36個品規通過的藥品生產企業不少于3家（見表3），適應證以抗感染、高血壓和糖尿病等為主，相應藥物市場份額較大。其中抗感染藥13個品規（36.11%），心血管系統用藥7個品規（19.44%）；消化系統用藥、激素及影響內分泌藥和解熱鎮痛抗炎藥各3個品規（均占8.33%）。雖然目前“289目錄”藥品的整體品種通過率較2018年增長率約100%，但整體通過率仍偏低，有近71.28%的品種未完成一致性評價。“289目錄”藥品各類別品種完成一致性評價的情況欠佳，提示我國藥品生產企業仍需加快推進一致性評價。

表3 “289目錄”藥品通過一致性評價企業不少于3家的品規情況（n＝36）Tab.3 The regulations of drugs in the″289 catalogue″in at least three enterprises have passed the generic drugs consistency evaluation（n＝36）

2.4 “289目錄”通過一致性評價藥品“一藥多號”情況

苯磺酸氨氯地平片作為治療原發性高血壓、慢性穩定型心絞痛及變異型心絞痛的重要藥物，競爭最激烈，NMPA數據顯示，目前國產批準文號有68個，通過的藥品生產企業達27家；鹽酸二甲雙胍片主要用于治療2型糖尿病，目前國產批準文號有121個，通過的藥品生產企業達22家；上述2種藥品均是目前一致性評價重點關注的品種。甲硝唑片作為治療腸道和腸外阿米巴病等的常用藥物，需評價的藥品生產企業達599家，而目前通過一致性評價的僅4家，完成率低于1%。

3 討論

我國是仿制藥生產和使用大國，但藥品同質化現象嚴重，如在我國3 244個化學藥物品種中，262個品種占據了注冊文號總量的70%［12］，導致部分種類藥品集中度高，存在大量重復性仿制。由于以往我國仿制藥評價體系完整度及評審標準的科學性偏低，如對于仿制藥的體外溶出度試驗，未要求做溶出曲線對比；對于BE試驗，除首仿藥要求與原研藥進行對比外，后續的仿制藥可選擇非原研藥作為參比制劑，導致我國仿制藥質量參差不齊，有的甚至與原研藥質量有較大差距［13］。加之2000年至2007年審批制度較寬松，我國藥品審批進入了一個“膨脹期”，如2002年至2006年，我國審批的仿制藥高達37 857件［12］，其中摻雜了許多劣質仿制藥。因此，進行一致性評價是我國為提高仿制藥質量而開展的一項質量提升工程，可提升制藥行業水平，保障藥品安全有效。

CDE 2019年受理一致性評價數量比2018年增幅較大，表明藥品生產企業申報一致性評價的積極性并未減退，一致性評價工作仍在穩步進行。“289目錄”藥品一致性評價工作自2018年底后也在持續進行。從2016年發布至2020年5月15日，本應在2018年底前完成一致性評價的“289目錄”整體品種通過率為28.72%，提示藥品生產企業仍需加快推進一致性評價。

目前多省的招標政策中均提及，“同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家及以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種［7］”，且自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價。市場競爭壓力同樣要求藥品生產企業加速推進一致性評價工作，未通過的品種將會被迅速淘汰，相應藥企的市場份額將被蠶食。

2018年12月，國家醫療保障局組織了“4＋7”城市藥品集中采購，最終中選的25個藥品中［14］有22個品種為通過一致性評價的仿制藥，另3個為原研藥，仿制藥替代效應明顯，表明我國自開展一致性評價工作以來，仿制藥的質量獲得了實質性提升。日本從1998年開始實行仿制藥質量一致性和有效性再評價［15］，到如今仿制藥替代率近70%，用了20多年的時間。而我國從2016年初正式啟動仿制藥一致性評價到2018年推出“4＋7”帶量采購模式，僅用時3年，大幅加快了我國仿制藥市場的大變革。多輪藥品集中采購顯示，中標藥品價格平均降幅較大，藥品生產企業通過一致性評價后投入大、產出低、利潤薄，這可能也是導致藥品生產企業開展一致性評價較慢的原因之一［16］。希望國家對一線救急藥品制訂相關鼓勵政策，推動開展一致性評價。

2020年5月14日，國家藥品監督管理局發布《關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》［17］，同時CDE還發布了3個配套文件［18］，明確指出，已上市的化學藥品注射劑仿制藥中，未按與原研藥品質量和療效一致原則審批的品種均需開展一致性評價［17］，意味著注射劑一致性評價工作正式開啟。一致性評價作為淘汰國產低劣仿制藥的措施會一直進行下去，隨著未來越來越多的優質仿制藥通過一致性評價，我國仿制藥的質量將整體得到提升，進而促進醫藥產業升級和結構調整，增強國際競爭力。