氯替潑諾聯合玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者眼表功能及NEI-VFQ-25評分的影響

張萌，李軍琪，延新年

1.咸陽市第一人民醫院綜合眼病中心，陜西 咸陽712000；2.西安市第五醫院眼科，陜西 西安710082

干眼癥是指因高齡、睡眠不足、環境干燥等原因導致淚膜穩定性下降，并表現出角結膜干燥的一類慢性炎癥反應[1]。患者臨床表現為眼部異物感、淚液不足、對外界環境敏感等，若不及時治療，隨病情進展可導致角結膜病變，從而影響視力及生活質量[2]。目前，臨床治療干眼癥尚無統一標準，玻璃酸鈉滴眼液作為人工淚液的一種，臨床應用較為廣泛，作為一種高分子多糖體生物材料，具有理想的穩定淚膜效果[3]。隨著研究的不斷深入，臨床發現炎癥參與干眼癥的發病與進展，聯合抗炎藥物治療可有效提高臨床療效，減輕病損[4]。氯替潑諾是一類新型脂類皮質激素，可在短時間內發揮高強度的抗炎效果，且滴入眼睛后可迅速代謝，安全性較高[5]。本研究旨在探究氯替潑諾聯合玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者眼表功能及生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數表法將2018 年5 月至2020 年6 月咸陽市第一人民醫院綜合眼病中心收治且符合以下納入和排除標準的76 例干眼癥患者分為觀察組和對照組，每組38例。納入標準：符合《中國干眼癥臨床診療專家共識》[6]中重度干眼癥標準；入院前1 個月未曾接受相關治療；淚膜破裂時間(break-up time，BUT)≤5 s；雙眼病變程度無差異。排除標準：過敏體質；既往具有眼部手術史；合并重度感染性結膜炎；合并惡性腫瘤；服藥依從性差；合并急性感染、慢性感染、慢性阻塞性肺等與炎癥因子參與的全身性疾病。本研究已獲得醫院倫理會員會批準且患者均自愿簽署知情同意書。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數38 38男15 (39.47)17 (44.74)女23 (60.53)21 (55.26)0.216 0.642年齡(歲)51.23±7.41 52.01±8.12 0.437 0.663病程(月)29.23±6.10 30.41±6.48 0.817 0.416性別

1.2 治療方法

1.2.1 對照組使用玻璃酸鈉滴眼液(URSAPHARM Arzneimittel GmbH，國藥準字H20150150，濃度為0.1%，規格為10 mL/支/盒)，1 滴/次，3 次/d，根據患者病情嚴重程度給予劑量調整。兩周為一個療程，治療4個療程。

1.2.2 觀察組玻璃酸鈉滴眼液使用方法同對照組，在滴眼液治療后30 min，使用氯替潑諾混懸滴眼液( 山東博士倫福瑞達制藥有限公司，國藥準字H20070003，1 mL：5 mg)，搖勻后1～2滴/次，4次/d。兩周為一個療程，治療4個療程。

1.3 觀察指標與評價方法

1.3.1 自覺癥狀評分治療前后采用眼表疾病指數(ocular surface disease index，OSDI)[7]評估，該量表包括對患者眼部不適、視力及環境3維度的評價，共12條目，總分=實際得分×25/回答題數，0～12分為正常、13～22 分為輕度干眼，23～32 分為中度干眼，33～100 分為重度干眼。

1.3.2 眼表功能治療前后檢測淚液分泌量、BUT、角膜熒光素染色評分(corneal fluorescence staining，FL)，儀器選擇德國歐科路Keratograph 眼表綜合分析儀(上海涵飛醫療器械有限公司)。其中淚液分泌量通過基礎淚液分泌試驗評估，在無風、背光、適宜溫濕度條件下，折疊定量濾紙在結膜囊外1/3 處放置后記錄5 min 濾紙濕長；BUT 指的是將適量熒光素鈉滴入結膜囊，在裂隙燈鈷藍光下最后一次瞬目后睜眼至角膜出現第一個黑斑的時間；FL 指的是將1%的熒光素滴入結膜囊后的著色情況，評分0～12 分，得分越高表示其著色程度越高。

1.3.3 炎癥因子治療前后常規提取血清處理后保存待測，采用酶聯免疫法測定白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)，試劑盒來自上?？道噬锟萍加邢薰?；采用酶聯免疫法測定白細胞介素-1β (interleukin-1β，IL-1β)，試劑盒來自滁州仕諾達生物科技有限公司；采用乳膠增強免疫比濁法測定超敏C反應蛋白(highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，試劑盒來自上海信裕生物技術有限公司。

1.3.4 生活質量治療前后采用美國國家眼科研究所視覺相關生命質量量表(25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire，NEI-VFQ-25)[8]評估，該量表包括一般健康、活動障礙及視力情況3個維度，共25項，每項均按照0～4分計分，得分越高表示其生活質量越好。

1.3.5 不良反應觀察并記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 臨床療效參考《中醫病證診斷療效標準》[9]，顯效：眼部異物感、燒灼感等癥狀基本消失，淚液分泌量＞10 mm/5 min，熒光染色陰性，BUT＞10 s；有效：癥狀體征明顯改善，淚液分泌量為5～10 mm/5 min，熒光染色陽性，BUT為5～10 s；無效：未達到上述標準，總有效率=(總例數-無效例數)/總例數×100%。

1.5 統計學方法應用SPSS20.0 軟件進行數據統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的自覺癥狀評分比較治療前，兩組患者的OSDI 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的OSDI 評分明顯低于治療前，且觀察組的OSDI評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的自覺癥狀評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的自覺癥狀評分比較(±s，分)

組別觀察組對照組t值P值例數38 38治療前25.71±5.23 25.84±5.64 0.104 0.917治療后17.41±4.25 21.02±4.51 3.591 0.001 t值10.794 5.855 P值0.001 0.001

2.2 兩組患者治療前后的眼表功能比較治療前，兩組患者的淚液分泌量、BUT、FL比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的淚液分泌量、BUT 明顯高于治療前，FL 明顯低于治療前，且觀察組的淚液分泌量、BUT 明顯高于對照組，FL 明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的眼表功能比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的眼表功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數38 38治療前5.41±1.25 5.46±1.27 0.173 0.863治療后14.10±2.58a 9.20±2.45a 8.490 0.001治療前3.87±1.20 3.69±1.24 0.643 0.522治療后12.58±2.14a 8.25±2.10a 8.902 0.001治療前4.12±0.98 4.19±1.06 0.299 0.766治療后2.01±0.57a 3.57±0.68a 10.838 0.001淚液分泌量(mm/5 min) BUT (s) FL (分)

2.3 兩組患者治療前后的炎癥因子比較治療前，兩組患者的IL-6、IL-1β、hs-CRP 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IL-6、IL-1β、hs-CRP 明顯低于治療前，且觀察組的IL-6、IL-1β、hs-CRP明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數38 38治療前189.45±25.36 192.45±21.37 0.558 0.579治療后67.45±7.15a 127.42±15.28a 21.913 0.001治療前124.25±20.36 125.45±18.23 0.271 0.787治療后61.24±11.25a 91.02±14.20a 10.133 0.001治療前46.25±4.10 45.85±5.12 0.376 0.708治療后12.36±2.58a 29.45±4.28a 21.081 0.001 IL-6 (pg/mL) sIL-1β (ng/L) hs-CRP (mg/L)

2.4 兩組患者治療前后的生活質量比較治療前，兩組患者的NEI-VFQ-25 各維度評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NEI-VFQ-25 各維度評分明顯高于治療前，且觀察組NEI-VFQ-25 各維度評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的生活質量比較(±s,分)

表5 兩組患者治療前后的生活質量比較(±s,分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數38 38治療前51.24±4.23 50.47±4.21 0.795 0.429治療后65.23±6.01a 58.42±5.13a 5.313 0.001治療前75.24±5.12 76.58±5.41 1.109 0.271治療后95.01±7.23a 86.12±6.57a 5.610 0.001治療前85.42±5.48 84.58±5.10 0.692 0.491治療后95.24±6.21a 89.23±5.47a 4.477 0.001一般健康 活動障礙 視力情況

2.5 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為92.11%，明顯高于對照組的73.68%，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組患者的不良反應比較治療過程中，對照組出現1 例眼壓升高(治療后3 d)，1 例瘙癢(治療后4 d)，不良反應發生率為5.26%；觀察組出現2 例眼壓升高(治療后2 d)，1 例結膜充血(治療后2 d)，1 例眼部 不適(治療后1 d)，不良反應發生率為10.53%，兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.181，P=0.671)。兩組患者的不良反應經休息及對癥處理后，均立即恢復并完成后續治療。

3 討論

國際淚膜與眼表協會在2017年發表的《干眼專家共識》中提出國內外干眼癥患病率為6.5%～39.2%，需引起重視[10]?，F代醫學認為，干眼癥發病是因為外眼的自然生理功能及保護機制異常，并使得淚液分泌減少，無法有效滋潤眼表引起，可導致視力下降[11]。目前，臨床治療干眼癥主要以補充人工淚液為主，但單獨使用效果不佳，無法根治，建議聯合其他作用途徑的藥物發揮協同作用，以提高療效[12]。

隨著醫療技術的不斷發展，人工淚液產品種類也不斷增多，優質的人工淚液可在一定程度上改善患者干眼癥狀，其中玻璃酸鈉滴眼液屬于臨床常用人工淚液的一種，應用于干眼癥的治療效果已得到認可?？路宓萚13]認為，玻璃酸鈉滴眼液較傳統人工淚液羥糖苷而言更能促進患者淚膜穩定的恢復，改善其眼表功能。高鵬等[14]對比分析不同人工淚液治療干眼的療效，發現玻璃酸鈉滴眼液較聚乙二醇滴眼液、聚丙烯酸眼膠療效更優。玻璃酸鈉由N-乙酰葡萄糖醛酸交替形成，具有高度可塑性及保水特性，且還可修復角膜上皮組織，阻止視力下降。但考慮干眼癥患者淚液中的免疫物質缺乏可導致炎癥因子大量釋放，并誘發角膜潰瘍，嚴重者可導致失明，臨床建議聯合抗炎藥物協同治療。本研究采用氯替潑諾及玻璃酸鈉滴眼液治療，結果發現觀察組治療后的自覺癥狀評分及FL低于對照組，而淚液分泌量、BUT明顯高于對照組，提示聯合治療較單純人工淚液補充更有利于患者眼表功能的恢復。分析是因為，人工淚液可在一定程度上營養及潤滑角結膜，但無法徹底根治，而氯替潑諾具有較高脂溶性，可快速通過角膜誘導磷脂酶A2抑制蛋白起到抗炎作用，綜合改善眼表功能，且該藥物抗炎效果較傳統糖皮質激素更強，療效更佳。與杜婧等[15]研究上述兩者藥物聯合治療中重度干眼癥可改善其眼表功能的結果相似。

2007 年國際肝炎病專題研究會明確提出干眼癥是一種眼表炎癥性疾病，淚液分泌及排除系統功能異?？纱龠M炎癥反應的發生，并伴隨乳鐵蛋白等抗炎因子含量的下降及hs-CRP 等促炎因子含量的上升[16]。早期相關細胞因子被激活后可起到一定的抵抗作用，但隨淚液滲透壓的升高及眼表感染的加重，導致炎癥介質不斷釋放，并阻礙神經調控的淚液分泌，加重病情發展，形成惡性循環。抗炎治療已成為現臨床干眼癥治療方案的關注重點[17]。本研究結果顯示，觀察組治療后的IL-6、IL-1β、hs-CRP 水平明顯低于對照組，且生活質量得到顯著改善。另外，綜合分析得出觀察組治療有效率可高達92.11%，提示氯替潑諾聯合玻璃酸鈉滴眼液治療效果理想，而兩組不良反應發生率相當，則提示聯合治療方案亦具有一定安全性。分析原因為，玻璃酸鈉具有保護角膜內皮細胞的作用，而在此基礎上氯替潑諾具有理想的抗炎效果，且代謝部位在角膜，可避免藥物在房水部位聚集后影響結構改變，降低系統毒性及眼壓升高風險。

綜上所述，氯替潑諾聯合玻璃酸鈉滴眼液療效理想，可改善干眼癥患者眼表功能，降低IL-6、IL-1β、hs-CRP 炎癥因子的釋放，改善其生活質量，值得臨床推廣應用。但考慮本研究為單中心小樣本隨機研究，無法避免選擇偏移的情況，對結果是否存在影響與后期考察。