多發性骨髓瘤并發雙側腮腺髓外漿細胞瘤一例

李轉麗，王瑩，白海

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院血液科，甘肅 蘭州 730050；

2.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730030

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種B細胞腫瘤，多見于累及骨髓的病灶，部分累及骨髓以外的軟組織即髓外漿細胞瘤，又稱髓外病變(extramedullary disease，EMD)[1]。VARETTONI 等[2]將伴有髓外病變的多發性骨髓瘤定義為排除孤立性漿細胞瘤，即骨髓及骨髓外的軟組織同時存在漿細胞瘤。有文獻[3]認為，伴髓外病變的多發性骨髓瘤即髓外骨髓瘤(extramedullary myeloma，EMM)必須明確排除“孤立性髓外漿細胞瘤”和“孤立性骨漿細胞瘤”。多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)一般局限于骨髓和骨骼。臨床表現與器官或組織受損有關，導致血鈣升高、腎功能不全、貧血和骨病。此外，部分發展為累及軟組織的髓外漿細胞瘤(extramedullary plasmacytoma，EMP)。EMP指累及骨髓造血組織之外的惡性腫瘤，在漿細胞疾病中較為少見，約占4%[4]。多見于鼻竇、鼻咽部，其次為腮腺、甲狀腺、扁桃體、頸淋巴結、喉、皮膚和頜下腺等部位[5]。現對本院收治的1 例多發性骨髓瘤累及雙側腮腺的髓外漿細胞瘤報道如下：

1 病例簡介

1.1 一般資料患者，男性，53 歲，因“胸腰背部疼痛2月余，加重1周”于2018年5月14日就診于我院脊柱外科。緣于2018 年3 月無明顯誘因突發胸腰背部疼痛就診于當地醫院，予以對癥治療(具體不詳)。5 月初感疼痛較前明顯加重，伴胸悶、氣短癥狀，活動明顯受限。遂再次就診于當地醫院，考慮“腎結石”，對癥治療后疼痛未減輕?；颊呒凹覍贋榍筮M一步診治，5月14日就診于我院脊柱外科，入院查血常規：白細胞計數5.32×109/L、中性粒細胞計數2.92×109/L、血紅蛋白含量90 g/L、血小板計數115×109/L。臨化全項：尿素氮9.8 mmol/L、球蛋白74.2 g/L、總蛋白101 g/L、糖化血清蛋白10.5 mmol/L、β2微球蛋白5.98 mg/L。血凝四項：活化部分凝血活酶時間49.2 sec、纖維蛋白原1.36 g/L；紅細胞沉降率100 mm/h。腹部彩超：脾大(脾門處厚4.7 cm，肋下及邊)。脊柱MRI：骶椎腰化；多個胸腰椎椎體骨質增生；T9、12及L1、2壓縮性骨折，T9為新鮮；T8、L5上緣及T11、12、L4下緣許莫氏結節形成；L2～3、L3～4、L4～5、L5～6及L6～S1椎間盤變性及膨出。淺表彩超：左、右側腮腺明顯腫大，左、右側前后徑分別為3.6 cm、3.1 cm，皮膚及被膜光滑，腺體回聲均勻；周圍可見數個低回聲，界限清，形態規則；內部回聲欠均勻，其左、右側分別有一大小約1.4 cm×0.7 cm、1.6 cm×0.8 cm低回聲。脊柱X 片：胸腰椎退行性變；T9、12及L1、2不同椎體壓縮骨折以T9及L1椎體為著。胸部CT：雙肺間質增生改變，右側第7 肋及諸胸椎改變，考慮多發性骨髓瘤。心臟彩超：左心擴大，左室壁略增厚，考慮高血壓所致，給予止痛等對癥支持治療。5 月18 日轉入我院血液科，查體：雙側腮腺處可觸及約6 cm×6 cm大小腫塊，質軟，無紅腫，無疼痛，脊柱生理彎曲存在，中下胸椎及腰椎各棘突、棘突間及棘突旁壓痛、叩擊痛。生化：肌酸激酶18 IU/L、總蛋白101.4 g/L、球蛋白77.5 g/L、白蛋白23.9 g/L、β2微球蛋白5.74 mg/L、糖化血清蛋白11.4 mmol/L、血清膽堿酯酶3 284 U/L。外周血細胞形態：紅細胞部分呈緡錢樣排列。骨髓細胞形態學檢查：漿細胞增生，占71.6%，原漿+幼漿占66.4%。流式細胞術免疫分型：可見11.9%的細胞，表達CD38、CD138、CD56、cLambda，不表達CD19、cKappa為惡性單克隆性漿細胞。免疫全項：IgA 8 100 mg/dL、IgG 217 mg/dL、IgM 8.5 mg/dL、補體C3 58.8 mg/dL、C 反應 蛋白4.16 mg/dL 。血清免疫固定電泳：IgA 陽性、κ輕鏈陽性。血清蛋白電泳：白蛋白29.3%、α1區帶1.2%、α2區帶3.3%、β區帶65.5%、γ區帶0.7%。MM相關基因FISH結果回報：RB1基因缺失陽性(13q14陽性率為16.5%)、D13S319 (13q14.3 陽性率為15.5%)。尿游離輕鏈正常。血清游離輕鏈：Fκ/Fλ 4.61。既往史：高血壓病史，治療不正規，血壓控制不理想。

1.2 病理檢查行超聲引導下右側腮腺穿刺。肉眼所見：灰白色線狀組織1 條，長1 cm。免疫組化：P63散在(+)、ki67(index≈10%)、CD138(+)、SMA(弱+)、Lambda(+)、BcL-2(+)、CD79 α (+)；CK5/6、CKp、Calponin、CD38、Kappa、CD56 均(-)。病理診斷 符合漿細胞骨髓瘤腮腺累及。

1.3 診斷與治療(1)多發性骨髓瘤IgA κ輕鏈型國際分期體系(ISS分期)Ⅲ期(13q14、13q14.3陽性)；(2)髓外漿細胞瘤(雙側腮腺)；(3)原發性高血壓；(4)先天性心臟病卵圓孔未閉；(5)左心擴大。確診后于2018年5月3日予以BD (硼替佐米2.53 mg/d，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案化療，化療后復查血清游離輕鏈κ正常，λ輕度降低。免疫固定電泳：IgA 陽性，λ輕鏈陽性。遂診斷為多發性骨髓瘤IgA λ輕鏈型Ⅲ期。6 月21 日繼續予以BD 方案化療，病情進展，8 月8 日、9 月14 日換用VTD (拜阿司匹林腸溶片100 mg/d；硼替佐米2.53 mg/d，第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)聯合沙利度胺(50 mg 1 次/晚)方案化療2 個療程。10 月2 日病情未緩解，考慮原發耐藥，予以BCD (拜阿司匹林腸溶片100 mg/d；硼替佐米2.6 mg/d，第1、4、8、11 天；環磷酰胺0.6 g 第1 天，0.6 g 第3 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案聯合沙利度胺(100 mg 1 次/晚) 化療1 個療程，復查骨髓未緩解。12 月6 日更換DECP(順鉑20 mg，環磷酰胺800 mg，依托泊苷80 mg第1～4天持續靜滴，地塞米松40 mg 第1～4 天靜滴)方案化療后病情未改善。2019 年1 月17 日與家屬溝通并簽署化療知情同意書后使用含伊沙佐米方案(鹽酸多柔比星脂質體注射液40 mg d1、伊沙佐米4 mg/d，第1、8、15、22天；地塞米松40 mg/d，第1、8、15、22 天)治療，復查骨髓提示部分緩解。因經濟原因3月8日、4月23日再次換用DECP (順鉑20 mg，環磷酰胺800 mg，依托泊苷80 mg 第1～4 天持續靜滴，地塞米松40 mg 第1～4 天靜滴)方案化療后骨髓未緩解。遂使用BLD (硼替佐米2.9 mg/d，第1、4、8、11 天；來那度胺25 mg/d，第1～21 天；地塞米松10 mg/d，第1～4、8～11 天)方案1 周期，化療后病情緩解。因醫院暫無來那度胺，患者無法外購來那度胺，7月24日、9月19日換用BTD (硼替佐米2.7 mg/d，第1、4、8、11 天；沙利度胺100 mg/d，第1～21 天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11 天)方案治療。11 月15 日使用VLCD (來那度胺25 mg/d，第1～21天；長春瑞濱40 mg第1 天；環磷酰胺0.85 g/d，第1～4 天；地塞米松20 mg/d，第1～4天)方案，治療好轉出院，后續患者失訪。

2 討論

髓外病變的表現形式主要有：①破壞骨皮質，累及鄰近軟組織，影響椎骨、肋骨、胸骨、顱骨；②通過血行播散轉移至遠處器官及組織，主要表現為單發或多發的結節或腫塊；③有創的手術操作累及骨折，累及髓外組織[6]。國外有報道[2，7]稱，MM 診療過程中髓外疾病的發生率占6%～20%。LAZZARINO 等[2]報道了1971—2007年1 003例MM患者髓外病變的發病率為13%，初次診斷時EMD 的發病率為7%，MM 復發時EMD的發病率為6%。

與無并發髓外病變的MM 相比，伴髓外病變的MM 是一種高危疾病，具有異質性，預后較差。對于EMM 患者，應當盡早進行診治。髓外疾病與不良預后因素(即高乳酸脫氫酶水平、17p缺失和高危基因表達譜)有關。

目前對并發髓外疾病的MM 治療沒有統一的方案，一般選擇化療、放療和造血干細胞移植。李新等[8]研究顯示，出現髓外病變的多發性骨髓瘤患者大部分對化療耐受性較差，但有學者建議最初的治療應采用蛋白酶體抑制劑如硼替佐米聯合免疫調節劑來那度胺等藥物。也有報道認為，伴髓外浸潤的MM患者通常最初幾個療程有效，但最終會再次復發且對這些藥物耐藥，部分患者漿細胞和單克隆免疫球蛋白下降較明顯，但髓外的包塊反而增大或包塊出現的部位增多[9]。本例病人治療過程中出現了耐藥現象，后期治療中漿細胞和免疫球蛋白明顯較前下降，與該說法一致。國外有報道[10]稱，并發髓外病變的患者采用硼替佐米治療顯示出良好的治療前景。文獻研究比較新藥與傳統方案治療伴EMD的MM患者的療效，結果顯示，接受蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)與免疫調節藥物(沙利度胺、來那度胺)等新藥治療的完全緩解率(12/23)優于接受VAD (長春新堿+多柔比星+地塞米松)方案與烷化劑為基礎的化療(2/21)，且差異有統計學意義(P＜0.02)[11]。硼替佐米屬于蛋白酶體抑制劑，對于伴髓外病變的多發性骨髓瘤患者可考慮使用含蛋白酶體抑制劑的方案治療，年齡小于65歲，骨髓漿細胞浸潤≤50%，使用含該方案的緩解率較高[12]。GEORGE MULLIGAN 等[13]認為，若能從基因表達譜中檢測出對硼替佐米特異性的基因，可能會提高對藥物的敏感性。

DECP 方案作為MM 的二線治療方案，并發髓外疾病時使用該方案病情可得到緩解[9]。但本院該患者采用DECP 方案治療后病情未緩解。有學者[14]稱，晚期伴髓外疾病的MM患者使用硼替佐米疾病進展時，采用卡非佐米、泊馬度胺等新藥可使復發伴EMD 的MM 患者病情得到快速緩解。有臨床試驗證實[15]，用卡非佐米治療髓外難治復發的多發性骨髓瘤有限，但可提高患者的生存率，且髓外漿細胞瘤患者的無進展生存率(progression-free survival rate，PFS)和總生存率(overall survival，OS)明顯低于骨漿細胞瘤患者。

據報道，MM的細胞遺傳學異常與并發EMD之間無明顯關聯性。病因目前尚不清楚。血管生成和粘附相關基因的表達上調可能是EMD 發生的機制之一。研究均表明高風險細胞遺傳學在伴有EMD 的MM中顯著存在，EMD與不良結局相關[10，16-17]。

綜上所述，包含硼替佐米的治療對伴髓外疾病的MM 的患者可取得較好的療效，但是硼替佐米應和哪些藥物聯合應用以及是否進行鞏固及維持治療等方面還需要進一步研究。