重組人干擾素α1b輔助治療對傳染性單核細胞增多癥患兒免疫功能及炎癥因子的影響

陳勇，王湘君，王俊杰，李樂

上海市松江區方塔中醫醫院大內科1、兒科2，上海 201699

傳染性單核細胞增多癥(infectious mononuc-leosis，IM)是一種常見的主要由EB病毒感染引起的兒童傳染性疾病，可通過親密接觸、飛沫等形式傳播，發熱、淋巴結腫大及咽峽炎是其特異性臨床表現，除累及呼吸系統外，少數患兒會有泌尿、消化系統損傷表現，對患兒身心健康產生較大影響[1-2]。IM的救治原則以對癥治療、防治并發癥為主，阿昔洛韋、更昔洛韋為臨床常用的抗病毒嘌呤核苷類似物，但長期臨床實踐表明，其應用于IM患兒的不良反應率較高。有研究指出，IM患兒體內存在有免疫調節紊亂，rhIFN-α1b在發揮抗病毒作用的同時具有一定的免疫調節功能[3]。目前兩者聯合應用治療IM的臨床報道相對較少。本研究旨在探討rhIFN-α1b輔助治療IM的有效性及其對患兒免疫功能和炎癥因子的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年9 月至2020 年9 月在上海市松江區方塔中醫醫院兒科接受治療的50 例IM患兒為研究對象。納入標準：①符合9版《兒科學》中IM 診斷標準[4]；②年齡低于14 歲；③近1 個月未進行免疫調節治療；④患兒家屬簽署知情同意書。排除標準：①伴有巨細胞、肝炎病毒等感染性疾病或嗜血細胞綜合征者；②有嚴重心肝腎功能不全者；③藥物過敏者；④免疫功能缺陷者。按隨機數表法將患兒均分為觀察組和對照組，每組25 例。觀察組中男性14 例，女性11 例；年齡2～13 歲，平均(5.34±1.14)歲；病程1～4 d，平均(2.18±0.56) d。對照組中男性13 例，女性12例；年齡1～13歲，平均(5.51±1.22)歲；病程1～5 d，平均(2.21±0.48) d。兩組患兒的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理審查委員會同意。

1.2 治療方法兩組患兒均給予退熱、保肝、臥床休息及營養支持等綜合治療。對照組給予更昔洛韋(國藥準字H20053363；規格0.25 g；揚子江藥業集團有限公司)靜脈滴注，劑量為5 mg/(kg·次)，12 h/次，每次滴注時間不低于1 h，連續給藥7 d。觀察組在對照組基礎上給予rhIFN-α1b (國藥準字S20040039；規格：10 μg：0.5 mL；北京三元基因藥業股份有限公司)肌肉注射，每次1 μg/kg，2次/d，連續治療7 d。

1.3 觀察指標與評價方法(1)治療效果：參照文獻[5]制定以下標準，顯效：1 d后體溫下降，3 d后恢復正常，肝脾及淋巴結腫大顯著縮小；有效：3 d 后體溫下降，5 d 后恢復正常，肝脾及淋巴結腫大明顯縮小；無效：未達到以上標準。有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)免疫因子和炎癥因子水平：入組次日與治療結束后清晨空腹抽取兩組患兒肘中靜脈血，常溫保存送往醫學檢驗中心，免疫因子CD4+、CD8+、CD19+、CD4+/CD8+水平采用流式細胞術測定，炎癥因子白細胞介素-6 (IL-6)及腫瘤壞死因子-α (TNF-α)水平采用化學發光法測定。(3)不良反應：記錄兩組患兒治療期間的惡心、腹瀉等藥物不良反應發生情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0軟件進行數據統計分析，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的治療效果比較觀察組患兒的治療總有效率為92.0%，明顯高于對照組的68.0%，差異具有統計學意義(χ2=4.500，P=0.034＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患兒治療前后的免疫因子水平比較治療前，兩組患兒的相關免疫因子水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的CD4+、CD19+及CD4+/CD8+均較治療前升高，且觀察組明顯高于對照組，兩組患兒的CD8+水平較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的免疫因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數25 25治療前24.65±5.67 25.13±5.79 0.592 0.554治療后31.26±7.54a 27.56±5.89a 4.912 0.001治療前37.82±8.15 38.25±8.46 0.366 0.715治療后28.75±6.13a 32.17±7.28a 3.594 0.001治療前5.64±1.65 6.03±1.77 1.612 0.109治療后18.56±4.78a 13.56±3.25a 8.650 0.001治療前0.65±0.11 0.66±0.13 0.587 0.558治療后1.09±0.24a 0.83±0.19a 8.494 0.001 CD4+ (%) CD8+ (%) CD19+ (%) CD4+/CD8+

2.3 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較治療前，兩組患兒的IL-6、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的炎癥因子水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

表3 兩組患兒治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數25 25治療前18.89±4.97 19.15±5.11 0.371 0.711治療后10.34±2.67a 15.56±3.79a 11.260 0.001治療前2.54±0.54 2.63±0.57 1.146 0.253治療后1.17±0.21a 1.79±0.49a 11.630 0.001 IL-6 (ng/L) TNF-α (ng/L)

2.4 兩組患兒的藥物安全性比較兩組患兒的藥物不良反應均較輕微，未予干預均自行緩解。兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.595，P=0.441＞0.05)，見表4。

表4 兩組患兒的藥物安全性比較(例)

3 討論

IM 作為兒科常見感染性疾病，具有一定的自限性，但部分患兒病情仍會不斷進展，直至出現多臟器衰竭、神經損害等嚴重并發癥，危及生命[6-7]。臨床針對IM 的救治，主要以控制病情和防治并發癥為主[8]。NFα1b作為基因工程合成的干擾素類似物，在臨床抗病毒治療總具有良好效果。本研究將rhIFN-α1b輔助更昔洛韋治療IM，有效改善了患兒的臨床癥狀。

相關研究指出，病毒感染會造成免疫功能紊亂，降低人體免疫力[9]。CD4+T淋巴細胞是體內免疫功能調節細胞，CD8+T淋巴細胞是體內重要的殺傷/抑制細胞[10]。IM 病因復雜，但超過90%的患兒因EB 病毒感染所致。IM患兒體內免疫細胞由于受到EB病毒的侵犯，CD4+T淋巴細胞被大量消耗，CD8+T淋巴細胞大量增殖，進而導致免疫抑制。孫丹等[11]發現，CD19+的表達水平在健康兒童體內要高于IM 患兒，且恢復期IM患兒要高于急性期，亦表明IM 會導致機體免疫功能失調。

更昔洛韋可通過阻斷脫氧鳥苷三價磷酸鹽與DAN聚合酶的結合而干擾病毒DNA 的復制，rhIFN-α1b 一方面可誘導細胞合成抗病毒蛋白，與表明受體結合，激活JAS-STAT 等信號通路，增加具有抗病毒功能的2',5'-寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶、蛋白激活酶等的表達，起到抑制病毒增殖的作用；另一方面可增加細胞免疫，通過激活自然殺傷細胞殺傷活性、增強巨噬細胞吞噬功能而起到清除病毒的效果，減輕病毒對機體的免疫損傷。但昔洛韋對病毒DNA聚合酶和宿主對DNA聚合酶有一定的影響，治療IM效果不理想[12-13]。

干擾素是人體感染病毒后分泌的免疫因子，具有一定的抗病毒功效，包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型干擾素是臨床常用的干擾素，又分為INF-α、INF-β等，其中INF-α主要是INF-α1b亞型，具有抗病毒、調節免疫、抗增殖、抗腫瘤和誘導分化等多種功效。rhIFN-α1b通過誘導細胞產生具有酶活性的抗病毒蛋白(AVP)，抑制病毒在細胞內的增殖，還能增強T 和NK 細胞的活性，進一步清除病毒，實現抗病毒和調節免疫的雙重作用。本研究結果顯示，經過治療患兒的CD4+、CD19+及CD4+/CD8+均增高，觀察組高于對照組(P＜0.05)，CD8+水平均減低，觀察組低于對照組(P＜0.05)。證實經過抗病毒治療后，患兒的免疫調節紊亂均有所改善，但觀察組免疫功能恢復更好。

有研究認為，CD8+水平升高會誘導并促進炎性因子的產生，損害機體正常組織器官的功能[14]。本研究中，經過治療患兒炎性因子水平均降低，且觀察組低于對照組，表明在rhIFN-α1b 輔助下，IM 患兒免疫功能改善更好，因此觀察組TNF-α、IL-6 水平下降更明顯。程立波等[15]指出，rhIFN-α1b通過調節免疫功能，抑制病毒復制，可迅速改善IM 患兒病情。本研究結果顯示，觀察組患者的治療有效率明顯高于對照組，與該研究結果相一致。同時結果顯示，兩組患兒的藥物安全性比較差異無統計學意義。表明rhIFN-α1b藥物安全性較好，不會出現明顯毒副反應。

綜上所述，rhIFN-α1b輔助治療IM患兒可提高治療有效率，不僅可以改善免疫功能、減輕炎癥反應，而且具有較好的安全性。