碳酸鋰聯合富馬酸喹硫平治療雙相情感障礙躁狂發作的療效及對認知功能的影響

黃惠紅，陳結南

上海市靜安區精神衛生中心藥劑科1、心理科2，上海 200436

雙相情感障礙是一種心境精神障礙性疾病，其特征為情感異常高漲或低落，兩種狀態可間歇性、交替性反復發生，或以某一種狀態反復發作為主，有可緩解性和周期性的特點，但其病因尚未明確[1]。全球超1%人口受該疾病的影響，某些地區的發病率超過995/10 萬人，患者會出現功能障礙、認知缺損、殘疾甚至死亡等癥狀，尤其是存在相關精神病家族史的人群發病率和致殘率明顯升高[2-3]。躁狂發作的主要特點為思維奔逸、情感高漲、意志活動增多[4]。目前臨床以藥物控制和心理干預作為雙相情感障礙躁狂發作的主要治療方式，碳酸鋰是其常用治療藥物，具有一定的鎮靜作用，但見效慢、治療時間長、不良反應較多[5]。單藥治療易使疾病反復發作和復雜化，難以有效控制其病情，因而臨床推薦使用聯合用藥方案。本研究探究碳酸鋰聯合富馬酸奎硫平治療躁狂發作的療效及其對患者認知功能的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2020年10月靜安區精神衛生中心收治且符合以下納入和排除標準的雙相情感障礙躁狂發作患者240 例。納入標準：①符合《美國精神障礙診斷手冊(第4版)》(DSM-Ⅳ)[6]中雙相障礙狂躁發作的相關診斷標準；②Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)評分在22分以上；③18～60歲；④首次急性發作，近3 個月抗精神病藥物治療。排除標準：①對本研究藥物過敏或不耐受者；②嚴重軀體疾病者；③治療過程中出現嚴重不良反應者。按隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組120 例。觀察組患者中男性68例，女性52例；年齡18～58歲，平均(32.18±8.37)歲；病程0.5～3 年，平均(1.31±0.42)年。對照組患者中男性64例，女性56例；年齡19～60歲，平均(33.21±8.46)歲；病程0.5～4 年，平均(1.35±0.36)年。兩組患者的性別、年齡和病程比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究已獲我院倫理委員會批準，患者均自愿參與，且簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者給予碳酸鋰(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10900013，0.3 g/片)治療，起始劑量0.3 g/d。1 周內根據患者情況逐漸調整劑量至0.9～1.5 g/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予富馬酸喹硫平片(湖南洞庭藥業股份有限公司，國藥準字H20010117，0.1 g/片)治療，起始劑量0.1 g/d，1 周內根據患者情況逐漸調整劑量至0.4～0.6 g/d。在治療期間定期監測血鋰濃度，以防出現鋰中毒。兩組患者均持續治療4周。

1.3 觀察指標(1)狂躁和精神癥狀：比較兩組患者治療前、治療4周后的Bech-Rafaelsen躁狂評估量表(BRMS)評分及陽性和陰性綜合癥狀量表(PANSS)評分，BRMS得數越高表明患者躁狂癥狀越嚴重，PANSS得數越高表明患者精神癥狀越嚴重；(2)認知功能：比較兩組患者治療前、治療4 周后的認知功能。采用威斯康星卡片分類測驗(WCST)、言語記憶測驗(HVLT-R)、持續操作測驗(CPT)，WCST 評估患者執行功能，HVLT-R評估患者言語記憶學習能力，CPT評估患者持續注意水平，各項試驗評分越高表明患者相應認知功能越好；(3)炎癥因子：比較兩組患者治療前、治療4 周后的腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-1 (IL-1)、白介素-6 (IL-6)等炎癥因子水平，采用酶聯免疫吸附法測定TNF-α、IL-1、IL-6；(4)不良反應：比較兩組患者治療后的不良反應發生情況。

1.4 療效評價標準[5]采用療效指數評估患者的治療療效。療效指數=(治療前BRMs評分－治療后BRMS評分)/治療后BRMS評分×100%，療效指數≥90%為臨床治愈，療效指數75%～89%為臨床顯效，療效指數50%～74%為臨床有效，療效指數＜50%為治療無效。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學方法應用SPSS23.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為90.83%，明顯高于對照組的72.50%，差異具有統計學意義(χ2=13.469，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的BRMS評分、PANSS評分比較治療前兩組患者的BRMS評分、PANSS評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后兩組患者的BRMS 評分、PANSS 評分均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的BRMS評分、PANSS評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的BRMS評分、PANSS評分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數120 120治療前29.37±3.86 28.82±3.74 1.121 0.263治療后8.53±2.12a 14.61±3.39a 16.658 0.001治療前72.35±7.56 71.94±7.31 0.427 0.670治療后38.42±4.68a 49.71±5.03a 18.001 0.001 BRMS PANSS

2.3 兩組患者治療前后的認知功能比較治療前，兩組患者的WCST、HVLT-R、CPT 評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者WCST、HVLT-R 均無明顯變化，而CPT 評分均提高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數120 120治療前47.16±15.23 47.28±15.14 0.061 0.951治療后49.31±15.32 48.23±15.45 0.544 0.587治療前25.38±4.51 25.59±4.32 0.368 0.713治療后26.44±4.83 25.83±4.71 0.991 0.323治療前1.89±0.63 1.92±0.51 0.405 0.686治療后3.29±0.63a 2.78±0.56a 6.628 0.001 WCST HVLT-R CPT

2.4 兩組患者治療前后的血清炎性因子比較治療前，兩組患者TNF-α、IL-1、IL-6水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-1、IL-6 水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清炎性因子比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的血清炎性因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數120 120治療前172.16±20.35 171.34±20.58 0.310 0.757治療后112.19±18.27a 146.75±18.83a 14.430 0.001治療前122.42±17.64 123.29±18.39 0.374 0.709治療后73.28±10.76a 95.72±12.31a 15.035 0.001治療前45.83±5.11 46.25±5.32 0.624 0.533治療后33.59±4.43a 39.26±4.87a 9.435 0.001 TNF-α (ng/L) IL-1 (ng/L) IL-6 (pg/mL)

2.5 兩組患者的不良反應比較觀察組患者的不良反應總發生率為17.50% (21/120)，其中頭暈7例，頭痛6 例，嗜睡8 例；對照組患者的不良反應總發生率為15.83% (15/120)，其中頭暈5例，頭痛4例，嗜睡6例。兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.176，P＞0.05)。兩組患者均無嚴重不良反應發生，調整藥物劑量后頭暈、頭痛、嗜睡等癥狀均可自行緩解。

3 討論

雙相情感障礙躁狂發作者大多存在記憶力減退或喪失、執行能力或注意力下降等不同程度的認知功能障礙[7-8]。有研究報道顯示，躁狂發作的病因機制與多巴胺功能亢進和(或) 5-羥色胺功能障礙密切相關[9]。目前心境穩定劑、抗精神病藥物、非典型抗躁狂藥物等單藥或聯合用藥是臨床調節患者5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)功能的主要方式，以達到治療的目的[10]。碳酸鋰是臨床常用的抗躁狂類藥物，對治療雙相情感障礙躁狂發作的效果也較好。碳酸鋰可有效抑制腦神經去甲腎上腺素的釋放，并提高機體局部再攝取能力，提高5-HT合成與釋放，調節機體細胞的生物電活動，抑制患者的攻擊行為，達到穩定心境的作用。此外有研究表明，碳酸鋰可通過調節血鈣和血清素來穩定狂躁情緒[11]。有研究表明碳酸鋰起效慢、治療窗口窄、鎮靜作用弱、不良反應多，易發生鋰中毒[12]。近年來出現的新型抗精神病藥物富馬酸喹硫平屬于多受體阻斷劑，通過阻斷中樞多巴胺和5-羥色胺受體來發揮作用，其起效迅速、鎮靜作用明顯，可明顯改善患者的精神癥狀[13-14]。此外，食物并不影響患者對富馬酸喹硫平的吸收，其口服吸收效果較好，且藥物血濃度可在2 h左右達到峰值，48 h達到血藥濃度穩態，且其代謝也較為安全。王沖等[15]研究證明碳酸鋰聯合富馬酸喹硫平使用可達到最佳治療效果，與本研究結果一致。本研究中碳酸鋰聯合富馬酸奎硫平治療的患者總有效率明顯高于碳酸鋰單藥治療的患者，且治療后BRMS評分、PANSS評分、CPT評分也明顯低于碳酸鋰單藥治療的患者，表明碳酸鋰聯合富馬酸奎硫平治療可以明顯改善患者狂躁癥狀，提高患者注意力。這是由于作為非典型抗精神病藥物的富馬酸喹硫平片可阻斷DA抗體和促進5-HT釋放，提高對患者的鎮靜作用，進而改善患者的精神癥狀[16-17]。

有研究顯示，雙相情感障礙患者躁狂發作與自身機體先天性和適應性免疫的促炎反應密切相關，患者疾病發作期間血清TNF-α、IL-1、IL-6 水平明顯升高[18]。炎性因子會影響患者機體對胰島素受體和糖皮質激素的敏感性，使患者疲勞感增加、食欲下降，從而導致患者精神障礙狂躁，影響患者認知功能[19]。本研究結果顯示兩種治療方案均使患者TNF-α、IL-1、IL-6水平明顯降低，但聯合藥物治療方案改善炎性細胞因子的優勢明顯優于單藥治療方案，與郭萍等[5]研究結果一致。此外，在這項研究中，兩種治療方案之間的不良反應發生率差異無統計學意義。這表明碳酸鋰聯合富馬酸喹硫平治療躁狂發作的雙相情感障礙患者是安全可靠的，而且不會增加患者不良反應的發生率。

綜上所述，碳酸鋰聯合富馬酸奎硫平治療雙相情感障礙躁狂發作安全有效，能提高患者認知功能，降低患者炎癥水平，值得臨床應用推廣。