氯霉素滴眼液初始治療銅綠假單胞菌性角膜炎對其預后的影響

莫 逆，鄭志梅，李廷娜，李桂香，俞德順

（1.大理白族自治州人民醫院眼科，云南大理 671000；2.賓川縣人民醫院眼科，云南賓川 671600； 3.大理大學第一附屬醫院耳鼻咽喉科，云南大理 671000）

角膜疾病在世界范圍內是第2位致盲性眼病，僅次于白內障〔1〕。感染性角膜炎是角膜盲的首要原因，細菌性角膜炎是主要難治性致盲性角膜病之一，可造成重大的公共衛生和社會問題〔2〕，僅在印度，每年約有200萬人患上角膜潰瘍〔3-4〕。在歐美國家，感染性角膜炎常與佩戴隱形眼鏡有關〔5-7〕，但在發展中國家，主要是由務農期間遭受眼外傷引起的〔8〕。

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是細菌性角膜炎的主要致病菌，典型臨床特點為起病急、病情重、發展迅速，產生的蛋白分解酶使角膜板層溶解、壞死，往往24 h波及全角膜，常伴有多量前房積膿，早期使用有效的抗菌藥物治療可獲得更好的視覺效果。如不及時治療，極易導致角膜穿孔和眼內炎。氟喹諾酮類藥物是細菌性角膜炎經驗性治療的一線藥物，而左氧氟沙星滴眼液對銅綠假單胞菌性角膜炎具有較高的敏感性，Sand等〔9〕專家分析發現左氧氟沙星對銅綠假單胞菌的敏感性為95%～100%。在我國，氯霉素是用于治療角膜炎的常用藥物，但其對于銅綠假單胞菌性角膜炎的作用有限。我們在臨床工作中，發現部分銅綠假單胞菌性角膜炎患者在使用左氧氟沙星滴眼液前已滴用氯霉素滴眼液，本研究通過比較使用氯霉素和未使用氯霉素的患者，確定使用氯霉素是否對銅綠假單胞菌性角膜炎患者的預后產生積極的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取于2014年1月至2019年12月在大理白族自治州人民醫院眼科細菌培養和鑒定為銅綠假單胞菌性角膜炎患者77例（77眼），其中在使用左氧氟沙星滴眼液前使用氯霉素滴眼液的為氯霉素組（28例，28眼），未使用的為非氯霉素組（49例，49眼），其中氯霉素組占36.36%。氯霉素組男15例，女13例，年齡24~67歲，平均年齡（47.25±9.30）歲；非氯霉素組男23例，女26例，年齡25~68歲，平均年齡（47.10±10.07）歲。納入標準：細菌鑒定為銅綠假單胞菌的角膜炎者。排除標準：①細菌鑒定為多種病原微生物的角膜炎者；②左氧氟沙星滴眼液過敏者。經醫院倫理委員會通過，所有患者均簽署受試者知情同意書。兩組患者一般資料情況見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%）］

1.2 方法記錄每例患者的性別，年齡，職業，是否佩戴角膜接觸鏡，是否患有糖尿病、高血壓、長期使用糖皮質激素史，到醫院就診前是否使用氯霉素滴眼液，就診時的最佳矯正視力、最終最佳矯正視力，潰瘍位置（中央區、旁中央、周邊部），潰瘍大小及病程，是否出現并發癥（角膜血管翳、角膜穿孔）。細菌培養及鑒定：①取材方法：行局部表面麻醉，開瞼器撐開眼瞼，滅菌濕棉簽去除分泌物，選擇角膜潰瘍病灶的邊緣或基底部刮取標本，標本置于無菌試管內送檢。②實驗人員將標本接種于血瓊脂、巧克力、中國藍平板培養基以及直接涂片。③細菌接種：將已采集標本的棉拭子涂布劃線于平板上，置于35℃、50%濕度下恒溫恒濕培養箱中培養l~2 d后分離單個菌落。④細菌鑒定：根據平板上生長菌落的特征結合涂片結果，進行初步分析，進一步完成細菌鑒定和藥物敏感性試驗。

1.3 統計學分析所有數據采用SPSS 22.0統計軟件進行統計分析，計量資料用表示，采用Mann-Whitney U檢驗并進行Pearson相關性分析，計數資料以［n（%）］表示，采用Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者藥物敏感性分析根據藥物敏感性試驗報告，77例銅綠假單胞菌性角膜炎患者對氯霉素均耐藥，但對氟喹諾酮類藥物敏感。

2.2 兩組患者觀察指標比較兩組患者出現角膜血管翳及角膜穿孔各1例，其他患者潰瘍全部愈合。潰瘍面積、病程差異具有統計學意義（P<0.05）；初始最佳矯正視力、最終最佳矯正視力和嚴重并發癥發生率（如角膜血管翳和角膜穿孔），兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。因此，使用左氧氟沙星滴眼液前使用氯霉素滴眼液對銅綠假單胞菌性角膜炎患者預后沒有積極作用。

表2 兩組患者觀察指標比較［ ，n（%）］

2.3 兩組患者年齡、潰瘍面積、最佳矯正視力、病程的Pearson相關性分析本研究對計量資料年齡、潰瘍面積、初始最佳矯正視力及最終最佳矯正視力、病程進行Pearson相關性分析。研究顯示年齡與其他觀察指標無相關性（r<0.2）；潰瘍面積與初始最佳矯正視力無相關性（r<0.2），病程與潰瘍面積、初始最佳矯正視力及最終最佳矯正視力相關性較弱（0.20.6），初始最佳矯正視力越好則最終最佳矯正視力越好，反之亦然。見表3。

表3 兩組患者觀察指標Pearson相關性分析

3 討論

炎癥性角膜疾病是世界范圍內導致單眼失明的主要原因之一〔10〕。感染性角膜炎主要包括細菌性角膜炎、真菌性角膜炎、單純皰疹病毒性角膜炎以及棘阿米巴角膜炎。細菌感染是感染性角膜炎的主要發病原因，80%潰瘍性角膜炎患者中發現細菌感染〔11〕。細菌性角膜炎中，銅綠假單胞菌是最常見的病原體之一，鐘文賢等〔8〕對1 054例化膿性角膜炎的回顧性分析，分離到的細菌病原譜中，以銅綠假單胞菌居多，占35.7%；王智群等〔12〕對1 133份細菌培養陽性標本進行分析，發現銅綠假單胞菌是最常見的病原菌之一，占11.0%，因此，如何積極治療和控制銅綠假單胞菌引起的感染性角膜炎尤為重要。氟喹諾酮類藥物起效快、屬于濃度依賴性抗生素、通過抑制DNA螺旋酶能抑制大部分的細菌增殖，氧氟沙星是氟化羧基喹諾酮類藥物，有左旋與右旋兩種異構體，起抗菌作用的是左旋體，即左氧氟沙星，Sand等〔9〕專家分析發現左氧氟沙星對銅綠假單胞菌的敏感性為95%~100%，王智群等〔12〕對臨床細菌性角膜炎藥物敏感率進行分析發現，左氧氟沙星對銅綠假單胞菌的敏感性為87.1%。本研究中，所有患者對左氧氟沙星滴眼液的敏感性為100.0%，均使用左氧氟沙星滴眼液進行治療。

在歐美發達國家，感染性角膜炎主要與佩戴角膜接觸鏡及角膜屈光手術治療有關〔11〕，2010年一項在北加州的研究顯示佩戴隱形眼鏡者角膜潰瘍發生率為每年130.4/10萬人（95%CI為111.3~151.7）〔13〕。在我國主要是農民務農期間的眼外傷引起的，鐘文賢等〔8〕曾對1 054例化膿性角膜炎進行回顧性分析，其中農民占82.9%，與本研究結果類似，氯霉素組農民占50.00%，非氯霉素組農民占61.22%。其原因可能如下：構成中國大多數人口的農民，他們從事戶外勞動增加疾病的易感性；此外農村就醫條件相對較差，衛生情況不理想。

本研究中，有36.36%的患者，到眼科就診前自行購買或鄉鎮衛生院、社區醫院處方使用氯霉素滴眼液滴眼。2004年7月國家正式實施憑處方購買抗生素的規定，然而，在一些藥店，尤其是農村藥店，不憑處方銷售抗生素類藥物的現象依然存在。部分患者到眼科就診之前曾到鄉鎮衛生院或社區醫院就診，這些醫院主要為全科醫生，缺乏專業眼科醫生，并且滴眼液種類相對單一，氯霉素滴眼液是他們最常開具的處方之一，外用氯霉素滴眼液的使用可能會對患者的治療產生不利影響。本研究結果顯示，最初接受氯霉素滴眼液治療的患者比最初接受左氧氟沙星滴眼液治療的患者病程更長，但兩組患者的最終最佳矯正視力相似。

氯霉素在體外具有廣譜抗微生物作用，包括需氧革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬，但對銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌菌株通常具有耐藥作用〔14-15〕。英國細菌性角膜炎患者中革蘭氏陰性菌株對氯霉素體外耐藥性的比例從46.3%（1999—2004年）上升至75.0%（2004—2009年）〔14-15〕。然而，全身和局部有效濃度的差異取決于斷點濃度，即臨床證實的治療某種或某些細菌引起的感染有確切療效的血藥濃度，尤其適用于一些革蘭氏陰性菌，例如局部應用氯霉素時可能對沙雷氏菌有效。氯霉素對銅綠假單胞菌的滲透性差，并且銅綠假單胞菌能將進入菌體的氯霉素泵出體外，使銅綠假單胞菌對氯霉素產生耐藥性〔16〕，因此氯霉素滴眼液局部應用于角膜時，即使達到高濃度也不會產生任何治療作用。

銅綠假單胞菌性角膜炎進展非常迅速，任何延誤治療都可能對預后產生不利影響。本研究結果顯示，最終最佳矯正視力與初始最佳矯正視力有較強的相關性，初始最佳矯正視力越好則最終最佳矯正視力越好，以最終最佳矯正視力為觀察目標時兩組之間無統計學差異。病程的長短與潰瘍面積、初始最佳矯正視力及最終最佳矯正視力有一定相關性，當以病程作為疾病嚴重程度和治療反應的指標時，氯霉素組治療的患者預后更差，病程更長。Bourkiza等〔17〕對139例銅綠假單胞菌性角膜接觸鏡性相關角膜炎患者進行療效分析，與本研究結果相似，考慮與氯霉素組的潰瘍面積更大有一定的相關性。由此可見，部分病情嚴重的患者，首先是自行到藥店購買或處方使用氯霉素滴眼液，沒有及時使用敏感抗生素滴眼液，延誤病情。因此，要加大對藥店的監管力度，切實落實國家相關法律法規，避免濫用抗生素，加大眼科知識宣傳力度，加強對社區和鄉鎮衛生院醫生的培養，簡化患者醫院就診流程，使患者得到快速、準確、有效的診療。