降鈣素原在血液病患者粒細胞缺乏合并細菌血流感染中的臨床價值

鄭志海　　廖麗昇　　謝穎　　曲雙　　楊彤　　陳碧云

[關鍵詞] 血液病;血流感染;降鈣素原;感染性休克

[中圖分類號] R446.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）16-0134-03

Clinical value of procalcitonin in agranulocytosis complicated with bacterial bloodstream infection in patients with hematological diseases

ZHENG Zhihai LIAO Lisheng? ?XIE Ying? ?QU Shuang? YANG Tong? ?CHEN Biyun

Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou? ?350001， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical evaluation of procalcitonin（PCT） in agranulocytosis complicated with bacterial bloodstream infection in patients with hematological diseases and the predictive value of infection outcome. Methods The clinical data of 650 patients with hematological diseases complicated with bacterial infection admitted to the Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital from January 2016 to December 2019 were analyzed retrospectively. Blood culture specimen were sent for examination， and serum PCT was detected. According to the blood culture results， the samples were divided into the blood culture positive group（n=68） and the blood culture negative group （n=582）. Then the blood culture positive group was divided into the Gram-negative bacteria infection group （n=50） and the Gram-positive bacterial infection group（n=18）. The difference of PCT level and its correlation with infective shock， multiple organ dysfunction and infection-related death were statistically researched. Results The PCT level in blood culture positive group was higher than that in the blood culture negative group（P=0.000）， and that in the Gram-negative bacteria group was higher than that in the Gram-positive bacteria group（P=0.000）. The proportion of infective shock and other severe complications in patients with bloodstream infection increased with the growth of serum PCT level， with statistically significant difference（P=0.000）. Conclusion Serum PCT in patients with hematological diseases of agranulocytosis and bloodstream infection is significantly higher than that in patients without bloodstream infection， which can be used as an early evaluation index. PCT can be used as an important index to judge the prognosis in patients with hematological diseases of agranulocytosis complicated with bacterial bloodstream infection.

[Key words] Hematological diseases; Bloodstream infection; Procalcitonin; Infective shock

血液病患者因粒細胞缺乏免疫缺陷及治療過程中化療及免疫抑制劑的使用，極易合并感染，而血流感染是常見嚴重并發(fā)癥。血培養(yǎng)及菌株鑒定的應用為血流感染明確診斷提供了依據(jù)，但其耗時較長，可能出現(xiàn)延誤病情等后果。降鈣素原（Procalcitonin，PCT）系一種降鈣素的前體多肽，主要由116個氨基酸組成。在細菌感染出現(xiàn)全身炎癥反應時，由甲狀腺C細胞等能大量釋放并穩(wěn)定存在，目前已在重癥監(jiān)護病房中，成為診斷膿毒血癥以及判斷預后的重要指標[1]。一些研究表明，PCT的釋放與機體內(nèi)中性粒細胞水平無直接關系，在粒細胞缺乏時仍可成為反映感染程度的穩(wěn)定指標[2]。本研究探討降鈣素原（PCT）在血液病患者粒細胞缺乏時合并細菌血流感染的臨床診斷意義，以及血清PCT水平與患者并發(fā)感染性休克、多臟器功能障礙、感染相關死亡的關系，為血液病患者粒細胞缺乏合并細菌血流感染治療預后提供判斷依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2019 年12月住院的650例血液病患者資料，所有納入患者符合美國感染協(xié)會（IDSA）指南[3]：中性粒細胞絕對數(shù)（ANC）≤0.5×109/L，或≤1.0×109/L，預計進一步下降至0.5×109/L，出現(xiàn)發(fā)熱單次體溫≥38.3℃或兩次體溫≥38.0℃持續(xù)1 h以上，臨床診斷細菌感染，除外合并真菌感染病例。所選患者的中位年齡為46（17～83）歲，其中男368例 （56.6%），女282例（43.4%），非霍奇金淋巴瘤327例（50.3%），急性白血病273例（42.0%）、多發(fā)性骨髓瘤20例（3.1%）、再生障礙性貧血12例（1.8%），骨髓增生異常綜合征18例（2.8%）。所有患者的中位白細胞計數(shù)為0.81（0.1～2.8）×109/L，中性粒細胞計數(shù)均小于0.5×109/L，中位中性粒細胞計數(shù)為0.2（0.0～0.5）×109/L。

1.2 方法

采集患者16 mL血液標本，注入需氧瓶和厭氧瓶各8 mL，混勻后送檢，使用美國BD FX400全自動血培養(yǎng)儀進行培養(yǎng)。血清降鈣素原濃度使用生物梅里埃公司降鈣素原測定試劑盒（酶聯(lián)免疫熒光法）進行檢測。

1.3觀察指標

統(tǒng)計所有患者血培養(yǎng)的結果及血清PCT水平，根據(jù)血培養(yǎng)結果將患者分為血培養(yǎng)陽性組和血培養(yǎng)陰性組，對兩組血清PCT水平進行比較。并進一步將血培養(yǎng)陽性組分為革蘭陽性菌組和革蘭陰性菌組，并對兩組血清PCT水平進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料（非正態(tài)分布）以中位數(shù)表示，數(shù)據(jù)間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。分類數(shù)據(jù)差異性檢驗選用χ2檢驗或者Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1患者血培養(yǎng)陽性組與陰性組PCT水平比較

所有650例標本中，血培養(yǎng)陽性組68例，PCT值中位數(shù)0.53（0.10～165.7）ng/mL;血培養(yǎng)陰性組582例，PCT值中位數(shù)0.18（0.02～37.8）ng/mL，統(tǒng)計結果表明，血培養(yǎng)陽性組的PCT水平高于血培養(yǎng)陰性組（w=102.8，P=0.000）。

2.2 患者革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組PCT水平比較

68例血培養(yǎng)陽性標本中，革蘭陰性菌組50例，PCT值中位數(shù)0.68（0.12～165.7）ng/mL;革蘭陽性菌組18例，PCT值中位數(shù)0.37（0.04～98.6）ng/mL;革蘭陰性菌組PCT水平高于革蘭陽性菌組（w=97.5，P=0.000）。

2.3血培養(yǎng)陽性患者的感染部位和病原菌分布

68例細菌血流感染患者中，考慮胃腸道感染來源25例（36.8%），呼吸道感染來源15例（22.1%），皮膚軟組織及肛周感染來源17例（25.0%），深靜脈導管相關感染來源5例（7.3%），其他無明顯感染灶患者6例（8.8%）。68例血培養(yǎng)陽性的標本進一步行病原菌鑒定，其中革蘭陰性菌50株（73.5%），主要以肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌為主，分別為19株（28%）、14株（20%）、12株（18%）及3株（4%）。其余為革蘭陽性菌18株，以金黃色葡萄球菌及屎腸球菌為主，分別占8株（12%）及6株（8.8%）。

2.4降鈣素原對感染預后的預測價值

68例血培養(yǎng)陽性患者的PCT結果進一步行濃度分級，10例患者血清PCT< 0.05 ng/mL，占14.7%;39例患者血清PCT 在0.05-<0.5 ng/mL，占 57.4%;9例患者血清PCT在 0.5-<3.0 ng/mL，占 13.2%;3.0-<10.0 ng/mL者6例（8.8%）;≥10.0 ng/mL者4例（5.9%）。PCT不同濃度分級數(shù)據(jù)分析，PCT<0.05 ng/mL組、0.05-<0.5 ng/mL組、0.5-<2.0 ng/mL組、2.0-<10.0 ng/mL組至≥10.0 ng/mL組，隨著PCT濃度的升高，患者發(fā)生感染性休克、多臟器功能障礙及感染相關死亡并發(fā)癥的比例逐漸增高，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。見表1。

3討論

血液病患者常因自身疾病或化療后處于粒細胞缺乏狀態(tài)，機體防御功能減退，極易發(fā)生血流感染。血流感染已成為血液病患者發(fā)生死亡的重要原因之一[4-5]。血流感染不僅給患者帶來病痛甚至生命威脅，也給家庭及社會造成經(jīng)濟負擔。血培養(yǎng)雖為血流感染的金標準，但其培養(yǎng)周期時間較長，無法第一時間為臨床服務，可能造成臨床上感染控制不理想，病情進一步惡化。因此，尋找能夠在血流感染早期相對特異且敏感的指標來指導臨床抗感染用藥顯得尤為重要。

臨床上常用評估感染的指標有降鈣素原、C反應蛋白（CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）等，其中CRP為非特異性急性時相蛋白，由肝臟合成，炎癥、組織損傷發(fā)生時可快速上升[6]。IL-6為白細胞介素的一種，主要由巨噬細胞、T細胞、B細胞及內(nèi)皮細胞等多種細胞產(chǎn)生，在細菌感染后數(shù)小時內(nèi)升高，在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。國內(nèi)外一些學者研究指出，CRP、IL-6等可作為細菌血流感染鑒別指標[7-8]，但不適用于血液病合并粒細胞缺乏的患者早期細菌血流感染診斷的指標[9]。

PCT由甲狀腺濾泡旁細胞、肺或腸道的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞少量分泌。PCT在細菌感染出現(xiàn)全身炎癥反應時，分泌量增加，而在病毒感染或僅有局部炎癥時升高并不顯著，因此可作為細菌感染全身炎癥的重要鑒別診斷指標[10]。PCT在急診臨床應用診斷膿毒癥及評估膿毒癥嚴重程度中具有很高的價值[11]。有研究顯示，降鈣素原的釋放不受中性粒細胞水平影響，在粒細胞缺乏時仍可成為反映感染程度的穩(wěn)定指標[2]。本研究結果顯示，PCT在粒細胞缺乏血液病患者血培養(yǎng)陽性組中水平明顯高于血培養(yǎng)陰性組（P=0.000），與文獻報道結果相符[12]，說明PCT在血液病患者粒細胞缺乏合并細菌血流感染的早期診斷意義確切，可做為早期診斷指標。進一步分組顯示PCT在血培養(yǎng)革蘭陰性菌組中水平高于革蘭陽性菌組中（P=0.000），這一結果與國內(nèi)外學者研究相一致[13-14]，在臨床上可對抗生素使用有一定指導意義。本研究也對PCT水平進行分組分析，提示血液病患者粒細胞缺乏出現(xiàn)細菌血流感染時，PCT水平越高，發(fā)生感染性休克、多臟器功能障礙、感染相關死亡并發(fā)癥的比例逐漸增高（P=0.000）。國內(nèi)外研究也有相一致的結果[15-16]。這些研究結果提示PCT在血液病患者粒細胞缺乏出現(xiàn)細菌血流感染時對預后判斷有一定價值。

綜上所述，降鈣素原可作為血液病患者粒細胞缺乏出現(xiàn)細菌血流感染早期診斷指標，并可一定程度上指導臨床抗生素用藥。同時，降鈣素原也可作為血液病患者粒細胞缺乏合并細菌血流感染預后判斷的重要指標。由于本研究系回顧性研究，希望今后進一步行大樣本前瞻性研究驗證。

[參考文獻]

[1] Jiang L，F(xiàn)eng B，Gao D，et al.Plasma concentrations of copeptin，C-reactive protein and procalcitonin are positively correlated with APACHE II scores in patients with sepsis[J].J Int Med Res，2015，43（2）：188-195.

[2] Carnino L，Betteto S，Loiacono M，et al.Procalcitonin as a predictive marker of infections in chemoinduced neutropenia[J].J Cancer Res Clin Oncol，2010，136（4）：611-615.

[3] Hughes WT，Armstrong D，Bodey GP，et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clin Infect Dis，2002，34（6）：730-751.

[4] 宋阿霞，黃勇，楊棟林，等.血液疾病患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險因素及預后分析[J].中華血液學雜志，2011，32（8）：507-511.

[5] 沈定霞，陳榮.正確應用血培養(yǎng)診斷血流感染[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2009，32（4）： 477-480.

[6] 皮白雉，方強，姚小英，等.重癥細菌感染患者血清降鈣素原聯(lián)合C-反應蛋白水平檢測的應用研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2016，26（8）：1718-1720.

[7] 劉同波，王茂全，關偉，等.降鈣素原、C反應蛋白和白細胞介素-6在血液病患者血流細菌感染中的診斷意義[J].中國實驗血液學雜志，2018，26（5）：1548-1552.

[8] Hong J，Woo HS，Ahn HK，et al. Pre-treatment blood inflammatory markers as predictors of systemic infection during induction chemotherapy：results of an exploratory study in patients with acute myeloid leukemia[J]. Supportive Care Cancer，2016，24（1）：187-194.

[9] Buyukberber N，Buyukberber S，Sevinc A，et al.Cytokine concentrations are not predictive of bacteremia in febrile neutropenic patients[J].Med Oncol，2009，26（1）：55-61.

[10] Simon L，Gauvin F，Amre DK，et al.Serum Procalcitonin and C-Reactive Protein Levels as Markers of Bacterial Infection：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Clin Infect Dis，2004，39（2）：206-217.

[11] 降鈣素原急診臨床應用專家共識組.降鈣素原（PCT）急診臨床應用的專家共識[J].中華急診醫(yī)學雜志，2012， 21（9）：944-951.

[12] 徐遠久，魯小龍，溫曉崢，等.降鈣素原和超敏C-反應蛋白在早期血流感染患者中的臨床診斷價值[J].重慶醫(yī)學，2017，46（34）：4836-4838.

[13] 任佳榮，朱小玉，湯寶林，等.降鈣素原與C反應蛋白在惡性血液病合并細菌感染患者中的應用價值[J].臨床內(nèi)科雜志，2018，35（11）：774-776.

[14] Brodská H，Malí？ková K，Adámková V，et al.Significantly higher procalcitonin levels could differentiate Gram-negative sepsis from Gram-positive and fungal sepsis[J].J Clin Exp Med，2013，13（3）：165-170.

[15] Harbarth S，Holeckova K，F(xiàn)roidevaux C，et al.Diagnostic value of procalcitonin， interleukin-6，and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis[J]. Am J Respir Crit Care Med，2001，164（3）：396-402.

[16] 顧閏夏，魏輝，王迎，等.降鈣素原對合并細菌血流感染急性白血病患者感染轉(zhuǎn)歸的預測價值.中國實驗血液學雜志，2018，26（3）：671-677.

（收稿日期：2021-01-03）