鉑類化療藥物所致惡心嘔吐的預防及治療進展

曹兆銘 孫文靜 李萍 哈敏文 王迎春

世界衛生組織國際性癌癥學術研究機構( IARC )日前正式公布了2020年1月全球最新的各類腫瘤和惡性腫瘤負擔累計死亡統計數據,最新統計結果顯示,2020年1月全球各類新發癌癥和腫瘤死亡事件1929萬例,中國2020年新發癌癥457萬人，共占全球23.7%，預計到2035年新發病例將會達到2400萬。化療是各種癌癥晚期患者的主要治療手段之一,目前含鉑類藥物的化療方案占所有化療方案的70%~80%[1-2]。含鉑類化療藥均屬于中、高級別致吐細胞毒性藥物。使用順鉑化療的患者約90%可發生急性嘔吐，36%~62%可發生遲發型嘔吐[3-4]。化療相關性惡心嘔吐(CINV)除了會對患者的身體造成損傷，導致患者營養失調、脫水和打破內環境穩態造成電解質平衡紊亂之外，還會降低腫瘤患者對治療的信心甚至有些患者會因此而選擇放棄治療[5]。近年來關于如何治療、緩解鉑類化療藥致CINV的研究趨于熱化，很多研究者通過臨床實驗驗證了止吐藥物、相關護理及治療方法的有效性和可用性，本文將近年來中西醫對鉑類化療藥物致CINV相關研究進行總結歸納，從類型、機制、影響因素、預防及治療方法幾個方面進行綜述，旨在為臨床選擇有效的預防和緩解含鉑類藥物化療方案導致的CINV提供依據。

1 鉑類化療藥致CINV

1.1 鉑類化療藥致CINV的類型

含鉑類化療藥物為細胞毒藥物，其導致CINVD的類型按照發生時間可以被分為五類即急發性、遲發性（延遲性）、可預測性、突破性及難治性[6]。①急發性。通常發生在給藥后幾分鐘至數小時，在給藥后5~6 h達到高峰，可在24 h內緩解。②遲發性。發生在化療后24 h，持續120 h。③可預測性。患者在一次化療中經歷無法控制的CINV后，在下一次化療開始前由于條件反射而出現惡心和嘔吐，這與大腦皮層有關，其發生率約為18%~57%。流行病學調查結果表明，預期的惡心和嘔吐與年齡有關，年齡越小越容易發生。④突破性。又稱爆發性嘔吐，是指預防性治療后仍發生的嘔吐，通常需要“解救性治療”。治療為預防性和/或搶救性止吐治療在前一化療周期失敗，但嘔吐仍發生在下一化療周期。⑤難治性。有預防性和/或解救性止吐治療失敗史，在接下來的化療周期中CINV頻繁出現的現象稱之為難治性CINV。

1.2 鉑類化療藥致CINV的機制

鉑類化療藥物所致CINV的機制尚不明確。目前，學術界有一種廣泛的理論認為鉑類藥物及其代謝產物進入胃腸道后可以刺激胃腸道，腸道釋放5-羥色胺，5-HT與迷走神經上的5-HT3受體結合產生神經沖動，迷走神經將神經遞質傳輸到延髓孤束核，并進一步將其投射到腦干外側延髓的背側網狀結構、化學感受器的觸發區或嘔吐化學感受器區（chemoreceptor trigger zone，CTZ）[7-10]。當CTZ被激活時，它會促進更多的神經遞質釋放到人體，進而進一步刺激嘔吐中樞。嘔吐中樞一旦被激活，可通過傳遞到胃腸道的神經信號，有效調節口腔唾液腺的分泌和排便管、橫膈膜和腹部的位移，從而發生嘔吐。除5羥色胺外，P物質、內啡肽、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、大麻和γ-氨基丁酸也參與了整個過程。鉑類化療藥致CINV的機制見圖1 。

圖1 鉑類化療藥致CINV的機制圖

1.3 鉑類化療藥致CINV的影響因素

1.3.1 鉑類藥物的種類與化療周期 鉑原子和DNA結合而形成的化合物被認為是導致鉑類抗癌藥物在人體內產生嚴重的機體毒性的主要病理誘發原因,由于他們跟 DNA 結合而形成的化合物組織結構不同[11-12],所以對于不同的鉑類抗腫瘤藥物的主要不良反應(ADR)及其程度也有差異，鉑類抗腫瘤藥物中,以順鉑導致惡心、嘔吐癥狀最為嚴重，為高致吐級別化療藥，致吐率>90%,通常在給藥后1~2 h可發生急性嘔吐，并能持續1周左右[12]，與其相比卡鉑，奈達鉑，奧沙利鉑和洛鉑不良反應程度則相對較輕。且大量研究證明，化療周期與發生CINV也有關系，第2及第3周期化療與第1周期相比風險降低6~7倍[13-14]。Jinfeng Zhang等[15]研究發現轉移性乳腺癌患者連續3 d分3次給予順鉑與一次全劑量的方案療效相當，但CINV和低鎂血癥發生更少。

1.3.2 患者一般情況 有學者將年齡、性別 、體重作為獨立影響因素構建腫瘤患者 CINV 預測模型，Sekine 等[16]發現年齡和性別因素也可以影響CINV，年齡較低的腫瘤患者更易發生CINV；與男性腫瘤患者相比女性患者急性期發生CINV的風險約是3倍，延遲期則是2倍；Sekine等[17]發現偏瘦（BMI<20）的女性患者可能是延遲性CINV的預測條件。

1.3.3 心理因素 迄今為止已有大量的研究表明了情緒與胃腸道的活動密切相關,中樞神經系統既能通過微生物群-胃腸-腦軸的作用來影響胃腸道的神經系統,還能刺激胃腸道中的菌群在細胞內產生一系列具有神經活性的分子,例如：乙酰膽堿,兒茶酚胺,組胺和5-羥色胺;焦慮、抑郁等情緒可導致胃腸道功能性改變,焦慮情緒和對罹患癌癥的悲觀心理也與CINV發生密切相關[18],有研究證實具有緊張和焦慮情緒的腫瘤患者發生CINV的風險大約是無焦慮情緒患者的4.29倍[19],且CINV的發生可能會加重患者心理負擔,降低其對治療的信心、影響其正常生活。且由于大腦皮層的條件反射,接受含鉑類藥物化療方案的患者在經歷嚴重的CINV后,再次接受化療則可直接導致預期性CINV的發生[20]。

1.3.4 其他 患者惡心嘔吐史、吸煙飲酒史、化療前睡眠時間、藥物基因多態性、便秘、原發灶部位、腫瘤病理分型、臨床分期及腦轉移或器官衰竭等也可能影響 CINV 發生和程度[21-23]：無吸煙史的患者急性期惡心嘔吐風險是有吸煙史患者的1.40 倍，有飲酒史的患者急性期惡心嘔吐風險是習慣性飲酒患者的 1.90倍[16]。Dranitsaris G等則發現化療前睡眠時間少于7 h的患者發生CINV的風險是7 h以上者的1.34倍[24]。Mukoyama等[25]對13種多態性進行了基因分型，并研究了這些基因型與預防性止吐藥療效的關系，發現ERCC1 8092AA是急性期止吐治療的顯著預測因子。

2 鉑類化療致CINV的預防

2.1 非藥物預防方法

2.1.1 行為療法 ①漸進性放松訓練，主要是一種通過逐步、有序地使肌肉先開始緊張后再次放松的訓練手段。其中的具體操作方法就是先用力使局部肌肉緊張,然后保持7 s左右,注意體驗在肌肉緊張過程中所可能產生的所有情緒和感受。緊接著讓肌肉完全放松,并用心去體會這種感受。這種精神放松治療方法,已經被廣泛地應用于慢性高血壓、冠心病、哮喘等多種慢性心身健康疾病的藥物和臨床治療中且有一些研究表明,該治療方法能夠有效地幫助糖尿病患者及時緩解各種應激狀態下的不良反應。Molassiotis[26]發現實施肌肉放松訓練,可以降低血液腫瘤患者CINV的程度。莊和珠等[27]通過分組研究120例胃腸道腫瘤患者,比較結果發現,采取先進式的肌肉放松培養訓練可以減少慢性嘔吐癥的發展,并且可以起到一定的減輕和預防效果。②催眠是被動性肌肉放松訓練,在誘導患者全身放松,達到平靜的心境時對患者提出具體的治療目標,以便更好地接受化療,減少治療期間惡心、嘔吐的發生，目前被廣泛應用于接受化療的兒童。Momani Tha'er G等[28]研究發現與通常的治療相比,催眠用于癌癥兒童的預期和CINV治療的效果更大,其效果至少與認知-行為療法相當,并提出應進一步研究催眠在CINV中的有效性、可接受性和可行性,尤其是在成人中的應用。③認知行為治療,該療法是貝克教授在20世紀60年代提出的一種結構化、短期和認知導向的心理治療方法。主要針對抑郁、焦慮、認知不合理等心理疾病引起的心理問題。與催眠相同的抽樣方法只被認為對兒童和青少年有效[28]。

2.1.2 穴位刺激療法 中醫學家認為,由于化療引起的惡心、嘔吐等均可歸類為腎、脾、胃3個臟器功能受損.是由于脾胃虛弱、腸胃體內氣機紊亂和失調等原因導致的,可以通過刺激穴位的方式來緩解呃逆、嘔吐癥狀[29-31]。穴位刺激治療是一種傳統的現代中醫治療方法,除了傳統的針灸、穴位按壓、穴位貼敷、推拿等之外還有了經皮穴位電刺激療法,穴位刺激經濟方便、無副作用等諸多優點[32]。近年來國內外已經組織開展了大量關于穴位針灸刺激在慢性癌癥早期預防和預后處理中的CINV等相關領域的國際臨床應用研究,國家癌癥研究所(NCI)，2016年6月16日至17日癌癥研究所癌癥補充和替代醫學辦公室舉行了一次關于“針灸治療癌癥癥狀管理”的國際研討會，會議達成共識：針灸的科學機制，發表了臨床研究證據和進一步研究的前景。NCI在其學術共識中明確指出，針灸可用于治療癌癥患者的各種癥狀，包括放療和化療引起的惡心和嘔吐。

2.2 藥物預防

目前臨床上應用的抗化療相關性惡心嘔吐藥物以抗焦慮抑郁藥為主：勞拉西泮和甲氧氯普胺聯和使用時，可用于預防和治療順鉑引起的預期性、急性和遲發性嘔吐。相關指南推薦，腫瘤患者在化療前一晚和當天早晨口服勞拉西泮0.5~2 mg，可以預防預期性CINV的發生[33]。

3 鉑類化療藥致CINV的治療

3.1 藥物治療

臨床實踐中常將5-HT3受體拮抗劑（5-HT3receptor antagonist，5-HT3RA）與糖皮質激素、神經激肽1受體阻滯藥（NK-1RA）等聯合使用預防含鉑類藥物的高度致吐性化療方案（high emetic chemotherapy，HEC），其中5-HT3RA通過與內臟神經和迷走神經上的 5-HT3受體競爭性結合，阻斷胃腸道嗜鉻細胞釋放的5-HT3與受體結合引起迷走神經傳入興奮而導致嘔吐反射。常用的有六種格拉司瓊、托烷司瓊、昂丹司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊和帕洛諾司瓊。昂丹司瓊、格拉司瓊對鉑類藥物引起的急性CINV控制率可達52.9%~68.8% ,但由于其半衰期較短在控制延遲性CINV方面的效果不佳[34]，帕洛諾司瓊半衰期長達40 h，為長效鎮吐藥。在多日化療中，對于延遲性嘔吐，帕洛諾司瓊控制率、緩解率更佳[35]。糖皮質激素鎮吐的機制還不明確，有研究指出：可能與穩定化學受體觸發區受體膜、抑制前列腺素生成有關，常用的有地塞米松、甲潑尼龍。地塞米松是目前公認的預防急性嘔吐以及遲發型嘔吐的有效藥物。NK-1RA主要通過血腦屏障與NK-1受體結合來抑制P物質的作用[36]，常用的有阿瑞匹坦、福沙匹坦。鉑類化療藥致CINV的常用藥物見表1。

表1 鉑類化療藥致CINV的常用藥物

3.2 鉑類化療藥物致CINV治療方案

指南建議：化療引起的重度嘔吐可用5-HT3受體拮抗劑+神經激肽1受體拮抗劑+皮質類固醇治療[37]；NCCN是基于新的臨床研究證據，該指南推薦帕洛諾司瓊+地塞米松+奧氮平作為HEC的三重方案作為預防方案之一。國內研究人員發現，奧氮平聯合托烷司瓊和地塞米松可顯著減少接受含順鉑一線化療的惡性腫瘤患者的惡心和嘔吐[38]；美國FDA最近批準了NEPA（NK 1-RA-nettopiraman和5-HT3-RA-palonosetron的固定組合）的靜脈制劑，用于接受順鉑和AC為基礎的化療的患者，臨床方案為：化療前，單次口服NEPA和地塞米松（AC）聯合使用（MEC d1，HEC d1-4）。Lorussa等[39]通過三期的隨機研究發現，盡管在急性期、延遲期單劑量NEPA和3 d APR/GRAN的應答率相似，但在接受大劑量順鉑的患者中，接受NEPA方案的患者出現突破性CINV的明顯少于3 d APR/GRAN方案的患者[40-41]。

3.3 中藥治療

中醫認為惡心嘔吐多屬本虛標實的范疇，鉑類藥物具有很強的細胞毒性，毒邪進入人體后可刺激全身臟腑氣血，以脾胃受影響最大，應該要以扶正祛邪，健脾和胃、補養氣血等藥物來進行輔助治療；聯合脾腎合劑有健脾和胃、補腎固精、疏肝行氣之功效，可較好地防治含順鉑方案化療引起的延遲性CINV的發生，對化療藥物所致的不良反應如便秘、腹瀉、乏力癥狀也有一定的改善作用[42]。在化療過程中聯合應用六君子湯加減和“鹽酸帕洛諾司瓊+地塞米松+鹽酸甲氧氯普胺”方案對年輕的化療中脾胃氣虛型原發性惡性骨腫瘤患者惡心嘔吐的癥狀、身體狀態有明顯改善,對中醫證候學的改善也有一定幫助[43]。蘇葉黃連湯配合足三里穴位注射也可明顯減輕順鉑化療產生的消化道反應[44]。隨著醫療手段的進步中藥緩解順鉑致CINV機制類的的研究也相繼出現，小半夏湯有27個有效成分,其中22個與化療性惡心嘔吐相關[45]；柴胡皂苷d可提高胃黏膜損傷后的PGE2水平,降低IL-6、IL-Iβ的表達,減輕順鉑對胃黏膜的炎性損傷[46]。

3.4 中醫外治法治療

3.4.1 針灸 針灸療法是一種歷史悠久中醫疾病治療方法，屬于中國傳統的“內病外治”手段，可通過協調機體的神經、體液系統緩解CINV癥狀。目前，除了傳統的針刺治療外雷火灸、電針、電熱針等形式也被用于CINV的防治中。黃芬娜[47]研究發現在常規治療基礎上使用降逆和胃方針刺可治療延遲性CINV，還可改善脾胃氣虛證。劉泰[48]通過隨機對照研究驗證了陳楓教授經驗組穴“降逆組穴”聯合西醫常規止吐處理可以有效減輕由中高度致吐風險化療藥物誘導的化療相關性嘔吐癥狀且具有良好的安全性。

3.4.2 艾灸 艾灸與針灸一樣是一種古老的起源于中國的疾病治療方法，是將艾葉燃燒后將其放置在特定的穴位利用熱刺激達到治療效果，艾灸能夠調理氣血、疏經通絡。隨著科學的進步，艾灸治療相關病癥的機制也逐步清晰，現代醫學開展了艾灸療法的研究，對艾灸的適用范圍和適應證、禁忌證等有了更深刻更科學的解釋，國內外大量研究證實，艾灸療法對化療后CINV具有顯著的治療作用。有學者通過對接受鉑類化療藥物治療的惡性腫瘤患者進行臨床對照試驗發現，艾灸中脘、關元配合足三里穴位注射鹽酸甲氧氯普胺有助于預防鉑類化療藥物導致的CINV，此外艾灸還有助眠及緩解疼痛的功效[49]。

3.4.3 穴位貼敷 穴位貼敷源于清代吳師機所撰《理瀹駢文》[50]，該書對外用藥進行了較為全面的概括，其中也包括穴位貼敷。該方法是將藥物制成外用藥貼在穴位處可以達到刺激經絡、調節人體、治療疾病和防病治病的效果，目前穴位貼敷法治療和緩解CINV主要與其他藥物合用。蔣梅等[51]研究發現，使用托烷司瓊和地塞米松聯合穴位貼敷姜橘暖胃膏對延遲性CINV有效,并能緩解疲乏及胃腸道癥狀；陳博等[52]通過研究發現，在將生姜帖敷在內關穴可以有效改善老年罹患惡性腫瘤患者CINV癥狀；周琳琳[53]研究發現中藥穴位貼敷對順鉑方案化療后所產生的急性和延遲性惡心和嘔吐具有較好的預防作用,且在某些時段作用更為明顯，能顯著降低CINV的發生,同時還可改善腹脹、乏力等癥狀。

3.4.4 耳穴貼壓 又稱耳穴埋豆法，是用膠布將藥豆（王不留行籽）粘貼于耳部的穴位處，給予一定力度的揉、按、捏、壓，使其產生酸、麻、脹、痛等刺激感應，以達到治療目的的一種外治療法。目前耳穴主穴的選取以神門及冑最為多見，其次是交感、皮質下及脾等各處。已經有研究表明耳穴貼壓單用或與其他方法聯合使用可改善CINV，耳穴貼壓與其他方法比較更加簡便易行，患者可居家自行治療。郭元鳳等[54]通過臨床研究發現，應用耳穴貼壓+昂丹司瓊+地塞米松預防順鉑致CINV的總有效率、延遲性急性CINV的總有效率及對CINV控制的總體滿意度均比昂丹司瓊+地塞米松高,組間相比差異有統計學意義（P<0.05）。

4 不足與展望

雖然止吐藥物的有效性和循證指南的可用性已經得到充分驗證，但還有高達30%的腫瘤化療患者仍未能達到惡心嘔吐癥狀完全緩解的目標，尤其是遲發型CINV的控制還不夠理想。其原因有：①國內外臨床實踐對于指南的遵循仍然不盡人意，有調查顯示在延遲期未依從指南用藥者高達89%[55]且臨床常存在單用 5-HT3RA預防和控制含鉑類化療方案的CINV 。②CINV 癥狀的管理應強調個體化，各國指南推薦CINV 癥狀的管理進行個體化處理。臨床在選擇CINV癥狀管理和控制方案時除化療方案的致吐潛能外還應考慮患者的個體化差異，如年齡、性別、吸煙飲酒史，暈動癥史等[56]制訂患者CINV 的個性化管理方案，目前已有大量構建腫瘤患者CINV的風險預測模型的研究，可供臨床參考和借鑒，但這些模型的有效性還值得進一步考證。