基于數據挖掘方法分析古代醫家應用雄黃治瘡殺毒的藥物配伍及用藥規律

黃 瑩 楊俊玲 肖凱月

烏魯木齊市中醫醫院藥學部，新疆烏魯木齊 830000

雄黃是中醫內治外用常用藥之一，又名石黃，是一種含砷的化合物，主含二硫化二砷（As2S2）[1]。雄黃作為中藥最早被記載于《神農本草經》的中經部分。《中華人民共和國藥典（2020 版）》記載，雄黃，辛，溫，有毒，歸肝、大腸經，具有解毒殺蟲，燥濕祛痰，截瘧之功效，用于癰腫疔蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾[2]350。雄黃是治瘡殺毒之要藥，應用甚廣，含有砷元素而對人體產生毒性[3]，因此臨床常用其炮制品或通過合理的配伍起到減毒作用。也正是考慮到其毒性，在臨床運用中少有通過口服雄黃來攻毒，通常只是口服一些經典的含雄黃成方制劑，除此之外，醫生開方中一般是將雄黃作為外用藥物使用[3]。

目前，已有許多學者對雄黃的藥理作用及機制、毒性成分、中毒機理和體內代謝等進行了研究[4-8]，但對于其用藥規律的挖掘尚未見報道。通過查閱古籍及文獻資料發現，不同年代的不同醫家在運用雄黃治療瘡癰腫毒時的方法各不相同，但歸根結底都取得了良好的治療效果[4-5]。因此，本研究借助方劑計量學方法[9]，對不同年代的含雄黃方劑在治療同一疾病時的用藥規律進行數據挖掘[10-11]，旨在為現代臨床更加安全有效地使用雄黃這一藥物提供資料及用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以《中國中醫古籍總目》[12]為參考目錄，分別收集了漢、晉、唐、宋、元、明、清7 個年代經典的1～2 本古籍[13-22]中含雄黃、以治瘡殺毒目的的方劑。納入標準：古代醫家單用雄黃或與其他藥物配伍、治療各種瘡的方劑資料。排除標準：①藥物組成不明確的方劑；②治療病癥不明確的方劑。

納入研究的方劑共459 首，具體信息見表1。

表1 含雄黃、以治瘡殺毒目的的方劑來源資料信息表

1.2 資料的規范

由于納入方劑的藥物中存在同藥異名、同藥異類等現象，需要將各處方中出現的中藥名稱依據《中藥學》[23]、《中藥大辭典》[24]、《中華人民共和國藥典（2020 版）》[2]1-1468依次進行標準化處理，如：“瓜蔞根”規范為“天花粉”、“干地黃”規范為“生地黃”、“麥門冬”規范為“麥冬”、“野葛”規范為“葛根”、“礬石”規范為“白礬”等。不同炮制方法的藥物也需要進行規范化處理，如：“鱉甲（炙）”規范為“鱉甲”、“土炒白術”規范為“炒白術”等。

1.3 統計學方法

應用Microsoft Excel 2016 錄入每首方劑，建立雄黃處方數據庫。運用Microsoft Excel 對藥物頻數進行統計，計算單味藥出現頻數，并按頻數由高到低排序。運用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件，采用Apriori 算法對藥物之間的關聯規則進行分析。設置最小置信度0.8，最小支持度0.1。

2 結果

2.1 用藥頻次

運用Microsoft Excel 軟件統計459 首含雄黃、以治瘡殺毒目的的方劑，發現其中涉及512 種中藥。將中藥名稱規范、統一后進行刪除重復項操作，得到480 味中藥，藥物頻次共2980 次。使用頻次≥10 的藥物72 味，共出現2657 次，占總用藥次數的90.7%。為減少零散數據的干擾，使研究結果更加貼合實際，將這72 味藥作為本研究的主要對象。

使用頻次≥10 的72 味藥物中，藥物累計使用頻率≥80%的藥物更能準確反映用藥規律。最終藥物累計使用頻率≥80%的藥物共有32 味，使用頻數≥23，這32 味藥物統稱為稱為高頻藥物。高頻藥物用藥序列統計情況具體見表2。結果顯示，在雄黃處方中，朱砂、麝香、附子、白礬、巴豆、牛黃等是高頻藥物，使用頻次在60 次以上。

表2 高頻藥物用藥序列統計（n=2657）

2.2 高頻藥物的性味歸經

對32 味高頻藥物進行性味歸經統計，結果見表3、4、5。結果顯示，在雄黃處方中，高頻藥物藥性以溫、寒為主，藥味以辛、甘（淡）、苦為主，藥物歸經以肝、脾、心經為主。

表3 高頻藥物的藥性占比結果

2.3 用藥規律分析

2.3.1 藥物間關聯分析 將32 味高頻藥物運用IBM SPSS Modeler 軟件進行藥物間的關聯規則分析。設置支持度≥10%，置信度≥80%，獲得24 條藥物組合關聯規則，見表6。其中支持度最高藥物組合的為雄黃-朱砂，其次為雄黃-麝香，再次是雄黃-附子。將其關聯規則進行網絡化展示，結果見圖1。

圖1 高頻藥物用藥規律關聯規則網絡圖

表6 高頻藥物用藥規律關聯規則（按置信度從高到低排列）

表4 高頻藥物的藥味占比結果

表5 高頻藥物的歸經占比結果

2.3.2 藥物聚類分析 運用IBM SPSS Statistics 軟件對高頻藥物進行聚類分析，聚類分析樹狀圖結果見圖2。聚類分析結果顯示，32 味高頻藥物可聚為5 類，乳香、沒藥、輕粉為一類，白礬、硫磺為一類，雄黃、甘草為一類，巴豆、藜蘆、蜈蚣、斑蝥、珍珠為一類，天南星、白附子、天麻、僵蠶、全蝎、麝香、牛黃、朱砂、黃芩、黃連、茯苓、人參、防風、附子、川烏、細辛、干姜、當歸、大黃、白芷為一類。

圖2 使用平均聯接（組間）的聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究共收集雄黃治瘡殺毒方劑459 首，共涉及480 味中藥，累計頻次2980 次。使用頻次≥10 的藥物72 味，累計頻次2657 次，占總用藥次數的90.7%。考慮到各年代用藥的不一致性和零散性，本研究選取了累計藥次≥總藥次80%的32 味藥物作為高頻藥物進行后續的性味歸經、關聯規則及聚類分析研究，從而保證了本研究的可靠性。

通過Microsoft Excel 對數據庫分析得到了32 味高頻藥物，其中以朱砂、麝香、附子、巴豆、白礬、牛黃與雄黃配伍使用頻率較高，其內在原因可能由于朱砂，甘、微寒，有毒，與雄黃同屬礦物類藥，朱砂和雄黃搭配在治療瘡癰腫毒方面發揮重要的作用[2]143。麝香，辛香行散，有良好的活血散結、消腫止痛作用，麝香與雄黃聯合使用具有清熱解毒的功效，可用于頭暈目赤、咽干咳嗽、風火牙疼、大便秘結[2]402。有研究表明，雄黃和附子聯用可以減少雄黃的毒性，增強附子藥效[25]；也有學者研究表明，雄黃常與巴豆、白礬等配伍用于收濕止癢，尤宜治瘡面濕爛或瘙癢者[26]。本研究關聯規則分析所得雄黃核心藥對與相關研究[25-26]結果高度一致。

本研究通過高頻藥物性味歸經統計結果顯示，藥性以溫、寒并用，藥味以辛、甘（淡）、苦為主，多歸肝、脾、心經。這與治療病癥也是相一致的，礦物類藥多性寒，有毒的藥味多辛、甘，清熱解毒的藥味苦，熱毒一般表現在心、肝，辛香走竄的藥物歸心、脾經且性溫。

高頻藥物用藥規律關聯規則分析結果顯示，支持度最高的藥物組合為雄黃-朱砂，其次為雄黃-麝香，再次是雄黃-附子，這一結果與高頻藥物的統計結果也是相對應的，說明古代醫家在治療瘡癰腫毒時主要以雄黃配伍朱砂、麝香、附子、巴豆、白礬等協同發揮治療效果。本研究的聚類分析結果顯示，高頻藥物分為5 類，乳香、沒藥、輕粉為一類，其功效是活血行氣，止痛，消腫生肌。雄黃、甘草為一類，可用于中緩急，潤肺，解毒，調和諸藥。白礬、硫磺為一類，具有解毒殺蟲止癢等功效。巴豆、藜蘆、蜈蚣、斑蝥、珍珠為一類，具有瀉下、破血逐瘀、散結消瘸，攻毒蝕瘡的功效。天南星、白附子、天麻、僵蠶、全蝎、麝香、牛黃、朱砂、黃芩、黃連、茯苓、人參、防風、附子、川烏、細辛、干姜、當歸、大黃、白芷為一類，具有解毒消腫、祛風定驚、化痰散結等功效。

本研究采用方劑計量學的方法對古代醫家運用雄黃治療瘡癰腫毒諸證的方劑進行了數據挖掘，利用現代數理統計軟件得到其用藥規律，雖然結果與現代該藥物的臨床應用相匹配，但其用藥規律仍具有一定的局限性，因為本次收集的資料有限，并不能完全代表古代所有醫家治療該病的用藥規律。同時，本文所采用的方劑計量學方法，亦可為其他疾病用藥規律研究提供思路。