碳酸司維拉姆片原料粒度對產品質量的影響研究

李明杰，杜子坤，常慧君，牛昊

1.淄博市臨淄區市場監督管理局，山東淄博 256199；2.山東齊都藥業有限公司，山東淄博 255400

慢性腎臟病（CKD）自被發現以來，其發病率一直高 居不下[1-2]，高磷血癥作為其最常見的并發癥之一，也是一直困擾臨床的一大難題。血磷水平能否得到有效控制與CKD患者的預后和生存時間密切相關[3-4]。碳酸司維拉姆是一種非吸收磷酸結合交聯聚合體，含多個胺基，并通過一個碳原子連接到聚合體主鏈上。碳酸司維拉姆口服后與胃腸道中的磷結合，降低磷酸鹽的吸收，達到降低血磷濃度的效果[5-6]。該藥不僅能有效地控制血清磷水平，還可以改善血脂異常，降低冠狀動脈和主動脈鈣化的發生率[7-8]。使用碳酸司維拉姆對慢性腎衰竭合并高磷血癥患者實施治療的效果明顯[9-10]。

該試驗參照美國藥典<701>在不含酶的pH值為1.2（0.1N HCl）的模擬胃液USP中進行崩解測試；參照FDA碳酸司維拉姆片指導草案進行磷結合試驗，考察碳酸司維拉姆片原料粒度對產品質量的影響。

1 材料

智能化全自動高效制粒機HLSG-10X，柱式料斗混合機BSL-100，粉碎整粒機FZB-150，旋轉式壓片機ZP10A，片劑多用測定儀SY-3，高效包衣機Labcoating I，智能粉體特性測試儀BT-1001；碳酸司維拉姆；其余輔料均為藥用級別；碳酸司維拉姆片為山東齊都藥業有限公司自制制劑，批號分別為：S-01（D90：41.5μm）、S-02（D90：62.4μm）、S-03（D90：81.6μm）、S-04（D90：101.6μm）。

2 方法與結果

2.1 碳酸司維拉姆片的制備

2.1.1 制粒 采用處方工藝相同、不同碳酸司維拉姆原料粒度（原料D90分別為41.5、62.4、81.6、101.6μm），制備4批碳酸司維拉姆片。制備過程如下：稱取處方量的原輔料；將物料依次投入高速混合制粒機中，先低速混合、低速切碎300 s，再加入適量純化水溶液潤濕，再低速混合、低速切碎120 s，轉高速混合、高速切碎30 s進行制粒；將制得的顆粒均勻鋪到干燥盤上，物料厚度為適宜厚度，使用熱風循環干燥箱干燥，干燥至干燥失重為2.0%～5.0%；按工藝要求安裝整粒篩網（2.0 mm），調節整粒頻率，開啟整粒機進行整粒；整粒后顆粒與潤滑劑一起投入料斗混合機中混合5 min，混合轉速10 rpm。混合結束后，從總混機的上、中、下三個不同部位共取樣8個，分別為上3、中3、下2，每個取樣點取樣約10 g，檢測顆粒含量，并計算RSD。見表1。使用BT-1001智能粉體特性測試儀分別測定休止角、平板角、松密度、振實密度，計算均齊度、壓縮度，評價粉末可壓性和流動性指數。見表2。

表1 碳酸司維拉姆片混合顆粒RSD結果

表2 碳酸司維拉姆片混合顆粒流動性評價

不同碳酸司維拉姆原料粒度D90為41.5、62.4、81.6、101.6μm分別與輔料混合，根據結果看出，隨著原料粒度的增加，混合效果越好（RSD越小），在D90為41.5μm時目視顆粒細粉明顯較多，但含量均勻度RSD均＜3%，符合要求；原料粒度D90約41.5～101.6μm時制得顆粒粉末流動性評價均相當良好。

2.1.2 壓片檢測 使用旋轉式壓片機進行壓片，控制片重約963 mg，控制硬度均約為6 kg；三批自制制劑批號分別記為S-01（D90：41.5μm）、S-02（D90：62.4μm）、S-03（D90：81.6μm）、S-04（D90：101.6μm）。

壓片完成后每批碳酸司維拉姆片自制片素片分別取6片檢測硬度，將碳酸司維拉姆片包衣，包衣增重控制在約3%，包衣結束后檢測崩解時限；因為司維拉姆不溶于所有溶劑，并且由于與消化道食物中釋放的磷酸根離子結合后未被吸收而被排泄到糞便中，所以溶出度不適用，且FDA溶出數據庫中查詢碳酸司維拉姆溶出數據，只提供了按照USP<701>在0.1 NHCl中進行崩解測試，故該品以崩解時限作為關鍵質量控制項目；將樣品在溫度60℃條件下放置30 d，分別在5 d、10 d、30 d取樣檢測崩解時間，以考察不同原料粒度在影響因素高溫條件對所制片劑崩解時間的影響。崩解時間檢測參照美國藥典<701>在不含酶的pH值為1.2（0.1N HCl）的模擬胃液USP中進行，將900 mL上述介質放入1 000 mL燒杯中，崩解儀水浴加熱至37℃。將藥片投入崩解儀籃中，介質溫度穩定至37℃±1℃開始測試，觀察并記錄片劑崩解時間。見表3。

表3 碳酸司維拉姆片檢測結果匯總

以上4批碳酸司維拉姆片均可輕松壓制到所需硬度6 kg，可壓性良好。表3結果顯示，碳酸司維拉姆原料D90在41.5～101.6μm范圍內，原料粒徑越小，制得顆粒越小；受顆粒間孔隙率的影響，壓片后顆粒孔隙率就越小，溶媒浸透片劑顆粒用時越長，片劑崩散的時間也就越長，使得采用小粒度原料制得的碳酸司維拉姆片0 d的崩解時間越長；在影響因素高溫條件下放置一定時間后，碳酸司維拉姆原料粒度越小，受崩解延遲的影響越顯著。

2.2 碳酸司維拉姆原料磷結合能力測試

碳酸司維拉姆是一種陽離子聚合物，攜帶多個胺基，可在小腸內質子化而帶正電荷，通過離子交換和氫鍵與小腸中的磷酸根結合后從腸道排出，從而達到減少食物中磷酸根吸收、降低血中磷酸鹽濃度的目的[11-12]。故碳酸司維拉姆與磷酸鹽的結合能力是碳酸司維拉姆片能否達到降磷效果的關鍵[13-14]。人們很早就發現減小反應物的粒度可以增大反應速率[15-16]。通常吸附劑比表面積越大，吸附性能越高。因此粒度可能對碳酸司維拉姆的結合能力存在較大影響，該試驗參照FDA碳酸司維拉姆片指導草案進行實驗，考察不同粒徑的碳酸司維拉姆與磷酸鹽的結合速率情況。

2.2.1 碳酸司維拉姆的粒度分布測定 采用激光粒度儀濕法對碳酸司維拉姆樣品的粒度檢測并對檢測。用圓錐四分法分別取碳酸司維拉姆樣品適量；選擇可以滿足透明與均一、潤濕樣品、與樣品無反應的潤濕、分散介質，根據需要設定合適的循環速度進行粒度分布檢測。見表4。

表4 碳酸司維拉姆的粒度分布結果

2.2.2 磷結合動力學測試 動力學結合研究來支持關鍵的平衡結合研究。通過將測試產品在pH 4下孵育至少8種不同的時間長度，與經過酸預處理磷酸鹽濃度來進行。沿著頻譜選擇時間，直到明確建立最大結合為止。所有孵育均應在37°C下進行。見表5。

表5 碳酸司維拉姆磷結合動力學測試結果

2.2.3 磷平衡結合測試 磷酸鹽結合常數由Langmuir近似計算得出，Langmuir過程描述了在恒定溫度下溶液中吸附物（磷酸鹽）在吸附劑（碳酸司維拉姆）上的單分子吸附，該過程由Langmuir方程描述。

其中Ceq是平衡狀態下溶液中殘留的磷酸鹽的濃度（以mmol/g為單位），x/m是單位重量碳酸司維拉姆結合的磷酸鹽量，單位為mmol/g。常數k1是親和常數，與結合力有關；常數k2是Langmuir容量常數，是單位重量碳酸司維拉姆能結合的最大磷酸鹽量。親和常數k1和Langmuir容量常數k2是通過對與Ceq進行線性回歸計算得出的，k1值的計算方法是將回歸線的斜率除以在截距處，k2值等于斜率的倒數[17-18]。見表6。

表6 碳酸司維拉姆磷結合平衡學測試結果

3 討論

碳酸司維拉姆原料粒度采用D90為41.5、62.4、81.6、101.6μm分別與輔料混合，隨著原料粒度的的增加，混合效果越好（RSD越小），在D90為41.5μm時目視顆粒細粉明顯較多，顆粒含量RSD為2.2%，但含量均勻度RSD均＜3%，符合要求；顆粒流動性評價均良好。使用旋轉壓片機壓片，均可以輕松壓制到所需硬度6 kg，可壓性良好。

該研究在可靠的分析方法的基礎上，研究了碳酸司維拉姆原料粒徑對崩解和磷結合效果的影響。試驗結果得知，原料藥粒徑對該品的崩解時間存在較大影響，碳酸司維拉姆粒徑越小，相同工藝、設備參數下所制片劑的崩解時間越長；在影響因素高溫條件下放置一定時間后，碳酸司維拉姆原料粒度越小，受崩解延遲的影響越顯著。原料D90在41.5μm時，影響因素30 d的崩解時限已延長至11 min；考慮會嚴重影響了片劑進入腸道后的崩解速率，成為與食物中磷結合的限速步驟。

體外磷結合試驗顯示出，碳酸司維拉姆原料粒徑越小，原料磷結合能力越強，磷酸鹽去除速率越快。但是原料粒度D90在62.4μm降低至41.5μm時，磷酸鹽去除率無進一步提高，大致相同；原料粒度D90在101.6μm時磷結合能力及速率顯著不足；同時結合碳酸司維拉姆原料較小粒度對混合均勻度和崩解時限顯著延遲等現象特點綜合考慮，該次試驗中將碳酸司維拉姆原料粒徑控制在D90：62.4～81.6μm時既可以保證混合效果，又可以確保磷結合效果。

根據原研的質量和制劑的特征，合理控制原料藥的粒徑，可以更好地確保自制制劑與原研制劑的質量和療效的一致性。