金水相生法聯(lián)合口服降糖藥對(duì)2型糖尿病患者的臨床療效

曾梓瑜， 季黎明， 孟 瓊， 張 毅*， 汪海東， 李 華， 李斯斯

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200071；2.上海市市北醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200435；3.上海市第三康復(fù)醫(yī)院普內(nèi)科，上海 200436；4.上海華東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040；5.上海閘北區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200070)

在中國(guó)成年人中，2型糖尿病患病率約為10.9%，而糖尿病前期患病率為35.7%，其醫(yī)療負(fù)擔(dān)日益增加[1]。大量臨床、藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性減退是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的決定性因素，而胰島素抵抗則是其發(fā)病的基本病理基礎(chǔ)。本研究探討金水相生法聯(lián)合口服降糖藥對(duì)2型糖尿病患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用非盲隨機(jī)對(duì)照研究方法，參考前期報(bào)道[2]，選取上海市中醫(yī)醫(yī)院、華東醫(yī)院、上海市靜安閘北中心醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年9月1日至2020年9月30日門診及病房2型糖尿病患者200例，其中上海市中醫(yī)醫(yī)院145例，華東醫(yī)院27例，閘北中心醫(yī)院28例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組100例，觀察期間對(duì)照組無(wú)脫落，觀察組脫落4例(失訪，均來(lái)自上海市中醫(yī)醫(yī)院)。其中，對(duì)照組男性53例，女性47例；年齡36～75歲，平均年齡(55.17±11.877)歲；病程5～15年，平均病程(7.83±0.44)年，而觀察組男性42例，女性54例；年齡35～72歲，平均年齡(54.86±10.622)歲；病程3～14年， 平均病程(7.11±0.48)年，2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)2018SHL-KY-03)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中有關(guān)“消渴.陰虛熱盛”診斷內(nèi)容，所選病例需符合(1)空腹血糖<13.8 mmol/L，體質(zhì)量指數(shù)>23 kg/m2，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.8[4]；(2)年齡35～75歲；(3)接受除二肽基肽酶4抑制劑(DDP-4抑制劑)以外的口服降血糖藥物治療超過(guò)3個(gè)月，口服降糖藥物藥物穩(wěn)定劑量至少1個(gè)月，受試期間不使用胰島素治療及其他影響糖脂代謝的藥物；(4)屬于中醫(yī)消渴病陰虛熱盛型；(5)患者自愿參與研究，簽署知情同意書。

胰島素抵抗的判斷通過(guò)對(duì)胰島素敏感性進(jìn)行評(píng)估，包括正糖鉗夾技術(shù)、微小模型計(jì)算公式、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖/空腹胰島素(FINS)比值、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、李光偉指數(shù)，其中HOMA-IR操作簡(jiǎn)便，在臨床中應(yīng)用比較廣泛，公式為HOMA-IR=空腹血糖(FPG)水平×空腹胰島素(FINS)水平/22.5，其正常值為當(dāng)?shù)厝巳荷?/4位點(diǎn)。參考文獻(xiàn)[4]報(bào)道的上海本地HOMA-IR>2.8，即可診斷為胰島素抵抗。另外，由于HOMA-IR不符合正態(tài)分布，故取其對(duì)數(shù)以便進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究人員評(píng)估后認(rèn)為不適合納入本研究；(2)合并嚴(yán)重心臟病、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性心功能不全等；(3)合并嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥，有明確的肝、腎及其他內(nèi)分泌疾病；(4)近期內(nèi)合并急性傳染病、糖尿病的急性并發(fā)癥；(5)重度高血壓，即收縮壓>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓>100 mmHg。

1.4 治療手段 初篩符合條件的患者給予2周平臺(tái)期觀察，觀察末期空腹血糖與初篩時(shí)的差值≤2 mmol/L者隨機(jī)分入觀察組或?qū)φ战M，進(jìn)入12周的治療。2組均給予除二肽基肽酶4抑制劑(DDP-4抑制劑)以外的口服降血糖藥物控制血糖，并進(jìn)行合理飲食和運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)化教育。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2017版)口服磷酸西格列汀(0.1 mg，美國(guó)默沙東公司，批號(hào)j20140095)，每天1次；觀察組在此基礎(chǔ)上采用金水相生法, 組方藥材桑葉15 g、黃精9 g、陳皮6 g，劑型為顆粒劑(四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司，批號(hào)180301)，用100 mL溫水調(diào)勻藥材粉末，于早、晚飯后30 min溫服，每次100 mL，每天2次。2組療程均為12周。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) 治療前，2組均檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、血清總膽固醇(TC)、血清三酰甘油(TG)、空腹胰島素(FINS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOM-IR)。治療12周后，再檢測(cè)或計(jì)算上述指標(biāo)。

1.6 療效評(píng)價(jià)

1.6.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，(1)顯效，HbA1C較治療前下降>30%或降至6.2%以下(包括6.2%)；(2)有效，HbA1C較治療前下降>10%但≤30%；(3)無(wú)效，HbA1C較治療前下降≤10%。總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.6.2 中醫(yī)證候療效

(1)臨床痊愈，中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候評(píng)分減少≥90%；(2)顯效，中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候評(píng)分減少≥70%但<90%；(3)有效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候評(píng)分減少≥30%但<70%；(4)無(wú)效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚至加重，證候評(píng)分減少不足30%，計(jì)算公式(尼莫地平法)為[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分]×100%。總有效率=[(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》選取陰虛熱盛相關(guān)指標(biāo)，主證咽干口燥，心煩畏熱；次證口渴喜冷飲，多食易饑，小便赤，大便秘結(jié)；舌脈舌紅苔黃，脈細(xì)滑數(shù)，或細(xì)弦數(shù)共5項(xiàng)指標(biāo)，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.7 安全性評(píng)價(jià) 2組均于治療前后檢查心電圖、尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2組咽干口燥、心煩畏熱、口渴喜冷飲、多食易饑評(píng)分及總評(píng)分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)；觀察組便秘評(píng)分降低(P<0.05)，但對(duì)照組無(wú)明顯變化(P>0.05)，見表2。

表2 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較(分，

2.2 血糖指標(biāo) 治療后，2組HbA1C、FPG、2 hPG水平降低(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組血糖指標(biāo)比較

另外，治療前后2組HOM-IR雖有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故以HbA1C=7%為界限進(jìn)行分層后再作分析，結(jié)果見表4。由此可知，HbA1C<7%時(shí)2組lg HOM-IR均有所降低，以觀察組更明顯(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HbA1C≥7%時(shí)2組lg HOM-IR均有所降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間比較亦然(P>0.05)。

表4 2組lg HOM-IR比較

2.3 FINS、TNF-α、IL-6水平 治療后，2組FINS、IL-6水平均有所降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間比較亦然(P>0.05)；觀察組TNF-α水平降低(P<0.05)，也低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組FINS、TNF-α、IL-6水平比較[中位數(shù)(最小值-最大值)]

2.4 體質(zhì)量及TC、TG水平 治療后，2組體質(zhì)量有所降低，TC、TG水平有所升高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6～7。

表6 2組體質(zhì)量比較

表7 2組TC、TG水平比較

2.5 臨床療效 觀察組、對(duì)照組臨床總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表8。觀察組中醫(yī)證候總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表9。

表8 2組臨床療效比較[例(%)]

表9 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.6 安全性評(píng)價(jià) 治療前后，2組心電圖、尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，并且在整個(gè)治療過(guò)程中均未發(fā)生低血糖。

3 討論

2型糖尿病發(fā)病與胰島素抵抗有關(guān)[5-8]，林真壽教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出“金水相生”的治療方法，收獲了良好的臨床效果。五行之中肺屬金，肝屬木，金克木，可通過(guò)潤(rùn)肺的方法制約肝木之火；腎屬水，肝屬木，滋水涵木，以制肝火，金水相生法取桑葉、黃精、陳皮，其中桑葉性寒，味苦、甘，苦寒清泄肺熱，甘寒涼潤(rùn)肺燥，且兼入肝經(jīng)，有平抑肝陽(yáng)之效，并且三者對(duì)改善糖脂代謝有一定作用[9-11]。結(jié)果顯示，應(yīng)用金水相生法的觀察組改善臨床癥狀較對(duì)照組更明顯，中醫(yī)證候評(píng)分、臨床證候整體上更優(yōu)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組HbA1C、2 hPG均有所下降，表明金水相生法效果不遜于西格列汀，但HOM-IR無(wú)明顯變化，與前期預(yù)期設(shè)想不一致。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，早期糖尿病患者以胰島素抵抗為主[12-13]，當(dāng)HbA1C<7%時(shí)餐后血糖對(duì)其貢獻(xiàn)約占70%[14-15]，即可能更傾向于胰島素抵抗，故對(duì)治療前HbA1C以7%為基準(zhǔn)進(jìn)行分組再作分析，發(fā)現(xiàn)觀察組HbA1C<7%的lg HOM-IR在治療前后有顯著差異，與前期文獻(xiàn)報(bào)道一致， 表明金水相生法對(duì)于HbA1C<7%的糖尿病患者胰島素抵抗具有治療效果。然后，對(duì)TNF-α、IL-6、FINS水平進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)金水相生法能降低相關(guān)炎癥因子水平，改善胰島素抵抗，可為進(jìn)一步揭示其作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。