通滯蘇潤江膠囊臨床使用安全性研究

周香珍， 蒙思縉， 任少琳， 何書華， 林書發(fā)

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，海南 海口 570102)

通滯蘇潤江膠囊是根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)中治療風(fēng)濕性疾病經(jīng)驗組方開發(fā)而成的中藥制劑，具有開通阻滯、消腫止痛的功效，主要用于治療關(guān)節(jié)骨痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等[1]，能有效緩解關(guān)節(jié)骨痛、風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等疾病關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等臨床癥狀體征，降低血沉(ESR)、血尿酸(BUA)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等實驗室指標，并在一定程度上控制甚至逆轉(zhuǎn)病情，延緩疾病進展[2-9]。但方中除訶子肉、盒果藤、巴旦仁、司卡摩尼亞脂等藥性平和的藥物以外，其他組分均有不同程度的毒性，如秋水仙含有多種毒性生物堿、番瀉葉對腸道有強烈刺激作用等。因此，本研究擬觀察通滯蘇潤江膠囊在臨床使用過程中可能會出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型和發(fā)生率，并進一步分析其發(fā)生規(guī)律和影響因素，以期為該制劑合理應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 (1)海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診處方開具通滯蘇潤江膠囊(陜西東泰制藥有限公司)的病例；(2)患者同意簽署隨訪觀察知情同意書。

1.1.2 排除標準 (1)合并除適應(yīng)證以外的其他疾病；(2)最近2周內(nèi)有服用過通滯蘇潤江膠囊。

1.2 一般資料 在門診發(fā)藥過程中，征求患者同意后收集基本信息，包括姓名、性別、年齡、聯(lián)系電話、疾病診斷、藥物過敏史、近期用藥史、合并用藥情況、用法用量、用程等。對符合條件的病例進行隨訪，收集其實際用藥情況，詢問服藥過程中是否出現(xiàn)身體不適，具體觀察指標包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀，頭暈、頭痛、眩暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，皮疹、皮膚瘙癢等皮膚反應(yīng)，納差、厭油、疲勞、面目黃染等肝功能損傷癥狀，少尿、無尿、泡沫尿等腎功能損傷癥狀及其他不適癥狀，對反映有疑似肝腎功能損傷的研究對象，進一步觀察其血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標。不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性采用國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心2005年版《藥品ADR/事件報告表》中ADR/事件原則分析項進行分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析 將隨訪表中的數(shù)據(jù)采用雙人核對的方式錄入Excel數(shù)據(jù)表中，通過SPSS 17.0軟件對其進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入患者221例，其中男性82例，女性139例；年齡最小18歲，最大85歲，具體見表1。

表1 年齡分布

2.2 用藥原因 用藥原因最多的為脊柱骨病，其次為關(guān)節(jié)病，此外還有腱鞘炎、肌筋膜炎等,具體見表2。

表2 用藥原因分布

2.3 用法用量 在221例患者中，有2例自行掰開膠囊將粉末倒出沖服，其余均遵醫(yī)囑整粒吞服；218例遵醫(yī)囑(每次5～7粒、每天2次)服用，另有2例自行每次用5粒，痛時服用，有1例自行減為每次4粒、每天2次。服用療程最短的為1次，最長的為21 d，占比最多的為服用4～7 d，其次為服用8～14、1～3、15～21 d。具體見表3。

表3 用法用量分布

2.4 合并用藥 在221例患者中，有139例合并使用非甾體抗炎藥，69例合并使用1種中成藥，具體見表4。

表4 合并用藥分布

2.5 不良反應(yīng) 在221例患者中，有40例觀察到不良反應(yīng)，發(fā)生率為18.1%，其中表現(xiàn)43例，主要累及消化系統(tǒng)，共35例，最常見的為便次增多(伴腹痛)，其次為腹瀉、腹脹、胃部不適、便溏、惡心納差、口干、痔瘡出血等，大部分在服藥后1～2 d出現(xiàn)，程度較輕，停藥可自行緩解，部分患者訴腹痛程度可耐受，便后痛減，仍繼續(xù)服藥，其中有1例服藥1次后即出現(xiàn)嚴重的嘔吐伴泄瀉，停藥并對癥治療后緩解，1例患者服藥8 d后覺胃部不適，停藥并對癥治療后癥狀緩解；5例累及骨骼肌系統(tǒng)，表現(xiàn)為乏力、背痛或原有的手足疼痛加重，停藥后癥狀緩解；1例累及皮膚系統(tǒng)，患者既往無藥物過敏史，服藥1次后即出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢，停藥后未做特殊處理自行緩解；血壓升高、頭暈各1例，停藥后癥狀緩解，具體見表5～6。

表5 不良反應(yīng)表現(xiàn)分布

表6 不良反應(yīng)發(fā)生時間分布

2.6 關(guān)聯(lián)性分析 采用國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心2005版《藥品ADR/事件報告表》中ADR/事件原則分析項[10]進行關(guān)聯(lián)性分析，其中消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及乏力、頭暈、皮疹等表現(xiàn)判定為很可能由通滯蘇潤江膠囊引起，血壓升高、背痛和手足痛判定為可能由其引起，具體依據(jù)為(1)用藥與ADR的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系方面，均在用藥后出現(xiàn)，有時間關(guān)系；(2)反應(yīng)是否符合該藥已知的ADR類型方面，通滯蘇潤江膠囊藥品說明書注明該藥物可致腹瀉、腹痛、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及皮疹、乏力、頭暈，另外關(guān)于血壓升高、背痛、手足痛等未見相關(guān)報道；(3)停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕方面，所有不良反應(yīng)均在停藥后緩解；(4)再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)方面，未觀察到再次使用病例；(5)反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他資料的影響來解釋方面，不能排除合并用藥的影響。

2.7 不良反應(yīng)影響因素分析

2.7.1 性別 采用卡方檢驗分析性別與不良反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)P=0.304>0.05，即無顯著差異，具體見表7。

表7 性別與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)聯(lián)性分析

2.7.2 年齡 采用卡方檢驗分析年齡與不良反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)P=0.439>0.05，即無顯著差異，具體見表8。

表8 年齡與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)聯(lián)性分析

2.7.3 用量 采用卡方檢驗分析用量與不良反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)P=0.694>0.05，即無顯著差異，具體見表9。

表9 用量與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)聯(lián)性分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，221例患者中很可能或可能由通滯蘇潤江膠囊引起的不良反應(yīng)發(fā)生率為18.1%，主要累及消化系統(tǒng)35例(81.4%)，表現(xiàn)為便次增多伴腹痛(便后痛減)、腹瀉、腹脹、胃部不適、便溏、惡心納差、口干、痔瘡出血等，其次為骨骼肌系統(tǒng)5例(11.6%)，表現(xiàn)為乏力、背痛、手足痛等，此外還觀察到皮疹、頭暈、血壓身高各1例；除1例出現(xiàn)嚴重的嘔吐伴腹瀉外，其余程度均較輕微；大部分(85%)在服藥后1～2 d出現(xiàn)，如便次增多等，表現(xiàn)為初期適應(yīng)性；在停藥后均得到緩解，未觀察到不可逆轉(zhuǎn)者；不良反應(yīng)發(fā)生率在不同性別、年齡段、服藥劑量(說明書推薦的劑量范圍內(nèi))之間無明顯差異，可能與個體差異有關(guān)。再推測產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因，可能與方中毒性成分有關(guān)，如秋水仙含有多種毒性生物堿，如秋水仙堿常見為腹痛、腹瀉、嘔吐、食欲不振等胃腸道癥狀，也可見肌肉、周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、休克、肝功能損害等[11]；番瀉葉主要成份為番瀉苷、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃酸等，對腸道刺激作用強烈，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉等[12]；西紅花含有紅花醌苷、紅花苷、紅花黃色素等，其主要不良反應(yīng)為腹部不適、腹痛、腹瀉，甚至胃腸出血、腹部絞痛、婦女月經(jīng)過多[13]，本研究所發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)類型與上述組分相似，即可能為秋水仙、番瀉葉、西紅花所致。

通滯蘇潤江膠囊不良反應(yīng)發(fā)生率高達18.1%，高于文獻[14]報道的10%左右，其原因可能是將便次增多(伴腹痛，便后痛減)這一輕微不良反應(yīng)也納入研究中，其次可能為94.1%的患者合并使用了其他藥物，因此也不能排除其影響。與現(xiàn)有通滯蘇潤江膠囊說明書比較，胃部不適、便溏、口干、痔瘡出血為本研究新發(fā)現(xiàn)的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，故建議新版說明書納入以上表現(xiàn)。另外，背痛、手足疼痛也是首次發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，但不能排除患者原有疾病的影響，尚有待于更多的臨床數(shù)據(jù)來證實。

鑒于通滯蘇潤江膠囊較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，在臨床使用過程中應(yīng)嚴格把握適應(yīng)癥，排除禁忌癥，并在正確的用法用量下規(guī)范使用，同時應(yīng)對患者進行宣教，告知他們在服藥初期出現(xiàn)程度輕微的消化道不良反應(yīng)時不必過于恐慌，這源于維醫(yī)疾病的特殊治法—成熟清除法[8]，可能是由組方中成分引起，存在初期適應(yīng)過程。但若繼續(xù)服藥后不良反應(yīng)仍持續(xù)存在甚至加重，或出現(xiàn)除消化道以外的其他不良反應(yīng)，則應(yīng)立即停止用藥，并告知醫(yī)生或藥師。