血塞通對急性胰腺炎瘀毒互結證患者的炎癥、微循環以及腸屏障功能的影響?

宋 杰， 銀艷桃， 王建超， 廖健思， 徐粵娟， 鄧 鑫， 雷力民

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院, 南寧 530000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是由多種病因引起胰酶激活，胰腺自身消化，胰腺組織出現炎癥、水腫、出血甚至壞死等特征，病情較重者或出現全身炎癥反應綜合征，并可伴有臟器功能障礙的疾病[1]。隨著社會的進步，人們的飲食結構以及生活方式不斷變化，AP的發病率也隨之增長。部分AP患者因確診或醫治手段延遲等因素，早期即出現全身炎癥反應綜合征，導致胰腺壞死甚至多器官功能障礙[2]。盡管AP患者的病程呈現出自限性，但仍有20%～30%的患者病情較兇險，總體病死率亦達5%～10%[3]。目前，西醫治療主要采取禁食禁飲、胃腸減壓、解痙止痛、液體復蘇、抑制胰酶以及病因治療等方式。近年來，中醫藥廣泛應用于臨床診療工作之中，與西醫治療互助互補，明顯提高了臨床療效。血塞通主要成分為三七總皂苷，是從三七中提取的主要活性物質，具有活血、祛瘀、消腫、止痛的作用。本研究對80例AP瘀毒互結證患者在常規西醫治療基礎上加用血塞通治療，探討對患者炎癥、微循環以及腸黏膜屏障功能的影響。本研究經廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院倫理委員會批準，倫理批準號KY2016-022。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院脾胃科收治的80例AP患者納入研究，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組各40例；對照組男性27例，女性13例，年齡(41.38±4.76)歲，對照組MAP患者28例，MSAP患者12例；觀察組男性25例，女性15例，年齡(42.73±5.31)歲，觀察組MAP患者31例，MSAP患者9例，2組一般資料比較差異無統計學意義。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準：AP診斷符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[4]，臨床符合以下 3 項特征中的2項：1)與AP 相符合的常見臨床癥狀，如突發的上腹部持續性劇烈疼痛，常向背部放射且伴有腹脹及惡心嘔吐等；2)血清淀粉酶和 (或) 脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；3)腹部CT檢查符合AP影像學改變。

中醫診斷標準：符合《急性胰腺炎中醫診療專家共識意見》[4]中瘀毒互結證表現。主癥：腹部刺痛拒按，痛處不移，大便燥結不通；次癥：躁擾不寧，皮膚青紫有瘀斑，發熱；舌脈：舌質紅或有瘀斑；脈弦數或澀；主癥2項加次癥2項結合舌脈象即可診斷。廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院脾胃科2名中醫主任醫師、2名中醫主治醫師參與入組患者中醫辨證診斷。

1.3 納入標準

符合上述西醫診斷和中醫診斷標準；首次發病且發病時間不超過2 d；年齡在25～69周歲；患者及其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

兼有其他疾病的患者，包括呼吸系統、循環系統、泌尿系統以及消化系統等可能影響研究結果的疾病；藥物過敏者；資料不全或研究期間病情突然出現惡化甚至死亡的患者。

1.5 治療方法

對照組給予常規治療，包括禁食禁飲、胃腸減壓、解痙止痛、液體復蘇、抑制胰酶以及抗感染等治療。觀察組在對照組基礎上給予注射用血塞通(廣西梧州制藥，250 mg/支)500 mg+5%葡萄糖注射液250 ml靜滴，每日1次，連續治療7 d。

1.6 臨床療效標準

參照《急性胰腺炎中醫診療專家共識意見》[4]中證候療效評價標準。臨床痊愈：癥狀消失或基本消失，癥狀積分減少大于或等于95%；顯效：癥狀明顯改善，癥狀積分減少大于或等于70%但小于95%；有效：癥狀有好轉，癥狀積分減少大于或等于30%但小于70%；無效：癥狀無明顯好轉甚至加重，癥狀積分減少小于30%。所有癥狀都分為無、輕、中、重四級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分。

1.7 觀察指標

1.7.1 血常規檢測 所有血液指標的標本采集均在患者入院時及治療3 d、7d清晨空腹進行，每項血液指標均采血3 ml。采用全自動血液分析儀(日本希森美康，XE2100)分析白細胞(white blood cells，WBC)、中性粒細胞(absolute neutrophil count，ANC)、血小板(platelet，PLT)、紅細胞分布寬度(erythrocyte distribution width，RDW)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(width of platelet distribution，PDW)。

1.7.2 炎癥因子檢測 將血液置于3000 r/min-1離心10 min，取上清液過濾后置于-80 ℃冰箱保存。酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)，試劑盒均由上海碧云天生物公司提供，批號為P6335、PI328、AF7245、PC188。

1.7.3 血液流變學檢測 抗凝管采集患者靜脈血，全自動血液流變儀(重慶天海醫療設備有限公司，MVIS-2040A)測定全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數。

1.7.4 凝血功能檢測 抗凝管采集患者靜脈血，全自動凝血儀凝(日本希森美康，CS-1300)檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.7.5 腸黏膜屏障功能指標檢測 酶學分光光度法檢測D-乳酸，鱟試劑動態濁法檢測內毒素，試劑由湛江安度斯生物公司提供，批號TS001、TS012；ELISA法檢測二胺氧化酶，試劑盒由上海碧云天生物公司提供，批號S0168。

1.7.6 血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶檢測 血清采集方式同“1.4.2”，尿液收集入院時以及治療3 d、7d留取中段新鮮尿液5 ml，全自動生化分析儀(西門子，Dimension RXL Max)檢測血淀粉酶(amylase，AMS)、尿淀粉酶(urine amylase，UAMY)，干式化學分析儀(美國強生，Vitros350)檢測血脂肪酶(lipase，LPS)。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

表1示，經治療7 d對照組總有效率75.00%，觀察組總有效率92.50%，觀察組較對照組療效顯著(P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者單項癥狀積分比較

表2示，與治療前比較，治療后2組患者腹痛、大便燥結、躁擾不寧、膚有瘀斑及發熱癥狀積分均顯著降低(P<0.05)；與對照組比較，治療后觀察組患者中醫各項癥狀積分均顯著降低(P<0.05)。

表2 中醫癥狀積分比較(分，

2.3 2組患者血常規指標比較

表3示，與治療前比較，治療3 d觀察組WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平顯著降低(P<0.05)，對照組WBC、ANC水平顯著降低(P<0.05)；治療7 d 2組WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平均顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d時WBC、ANC水平降低更顯著(P<0.05)；在治療7 d時觀察組WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平降低更顯著(P<0.05)。

表3 2組患者血常規指標比較

2.4 2組患者血清炎癥因子比較

表4示，與治療前比較，2組在3 d、7 d時炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d、7 d時TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平降低更顯著(P<0.05)。

表4 2組患者血清炎癥因子比較

2.5 2組患者血液流變學比較

表5示，與治療前比較，觀察組在3 d、7 d時血液流變學的全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數水平顯著降低(P<0.05)；對照組在7 d時，全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療7 d時全血低切和高切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數水平降低更顯著(P<0.05)。

表5 2組患者血液流變學比較

2.6 2組患者凝血指標比較

表6示，與治療前比較，2組在3 d時PLT水平顯著降低(P<0.05)； 2組在7 d時PLT、PT、APTT顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在3 d時PLT和7 d時PLT、PT、APTT降低更顯著(P<0.05)。

表6 2組患者凝血指標比較

2.7 2組患者淀粉酶、脂肪酶比較

表7示，與治療前比較，2組在3 d、7 d時血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d、 7 d時血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶水平降低更顯著(P<0.05)。

表7 2組患者淀粉酶、脂肪酶比較

2.8 2組患者腸黏膜屏障指標比較

表8示，與治療前比較，2組在3 d、7 d時腸黏膜屏障指標D-乳酸、內毒素、二胺氧化酶水平顯著降低(P<0.05)；與對照組同期比較，觀察組在治療3 d、7 d時D-乳酸、內毒素、二胺氧化酶水平降低更顯著(P<0.05)。

表8 2組患者腸黏膜屏障指標比較

3 討論

目前，AP的發病機制尚未完全清楚，但廣大學者公認的胰酶消化理論、炎癥級聯學說、氧化應激學說、腸道細菌移位理論以及胰腺的微循環障礙是AP的重要病理、生理機制[5，6]。因此，抑制胰酶分泌、清除炎癥介質、改善胰腺微循環、保護腸黏膜屏障以及防止多器官功能衰竭等措施是AP治療的關鍵。

近年來國內外研究發現，紅細胞分布寬度(RDW)升高與急慢性炎癥程度相關，可以預判急性炎癥和部分腫瘤的嚴重程度以及預后[7]。平均血小板體積(MPV)反映巨核細胞增殖、代謝以及血小板(PLT)生成狀況，是血小板功能及其活化的體現。在機體炎癥因子大量釋放時，巨核細胞增殖，MPV、血小板分布寬度(PDW)明顯升高[8]。本研究中，觀察組在治療7 d后，血常規中WBC、ANC、RDW、MPV、PDW炎癥指標以及炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8、CRP與對照組比較均顯著下降，說明血塞通可以減輕AP瘀毒互結證患者炎癥反應。胰腺微循環障礙主因胰腺微血管痙攣收縮，正常組織發生缺氧缺血而壞死[9]；另外，胰腺組織血管受損后周邊支配區域的免疫細胞分泌大量炎性因子和氧自由基，血液黏稠度增加、血漿外滲，從而胰腺微循環障礙[10]。糾正胰腺微循環障礙有助于緩解癥狀，降低并發癥的發生以及提高生存率[11]。本研究中，觀察組在治療7 d后，凝血指標以及血液流變學指標較對照組顯著改善，說明血塞通降低AP瘀毒互結證患者血黏度，預防高凝狀態，改善胰腺的微循環障礙。AP狀態下大量胰腺腺泡被破壞，胰管阻塞，消化酶進入十二指腸受阻，因此淀粉酶、脂肪酶等消化酶在血液中急劇升高。劉志恒[12]等研究發現，血塞通能減輕SAP大鼠的胰腺腺泡的病理損傷，保護胰腺組織。本研究中，觀察組血淀粉酶、血脂肪酶及尿淀粉酶較對照組顯著降低，這可能與血塞通減輕AP瘀毒互結證患者胰腺組織病理學損傷有關。本次研究發現，血塞通還有促進AP瘀毒互結證患者腸黏膜屏障功能的檢測指標內毒素、D-乳酸以及二胺氧化酶恢復的作用。

中醫學尚無胰腺之名，對AP的認識歷代中醫學說持不同的理解。《靈樞·厥病》載：“厥心痛, 腹脹胸滿，心尤痛甚，胃心痛也。”《三因極一病證方論》載：“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊蘊然氣滿。”由此可見“脾心痛”疼痛較之“胃心痛”更甚。這與AP表現的上腹持續性劇烈疼痛更為吻合。歷代中醫家認為，AP的病因病機不外乎是外邪侵襲、情志失暢、飲食不節、創傷或蟲積等原因使濕熱積滯中焦, 最后導致毒壅血瘀發病。如謝晶日[7]認為，AP的病理主于“瘀”，主因“濕熱”“食積”“氣滯”等導致“瘀”聚中焦而發病，治療大法以活血化瘀最為重要。陸軍賢[13]認為，AP的病機體現在“熱”“瘀”“虛”以及“厥”4個方面，其中“腑氣不暢，毒瘀內蘊”是AP發病的基本病機，“毒”是病機演變的必然，“毒”“瘀”互結是發病之根本。這與現代醫學所研究的炎癥反應、氧化應激以及微循環障礙等學說相吻合。因此，活血解毒通瘀法是AP的治療大法。

三七是五加科植物三七的干燥根及根莖，具有活血止血、祛瘀毒以及消腫痛的作用，臨床適用于瘀毒阻滯證患者。三七總皂苷是以人參皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re及三七皂苷R1含量最高，其藥理作用涉及抗炎、改善微循環、改善能量代謝、促血管生成等，在心血管疾病、腎病、視網膜病等方面療效專長[14-16]。隨著研究的深入，三七總皂苷治療AP發揮抗炎作用，是通過調控前炎癥因子核轉錄因子-κB信號通路的表達，抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a等炎癥因子釋放，達到減輕炎癥級聯瀑布反應的目的 ，并且還對抗炎性浸潤導致的毛細血管通透性增強，達到減輕毛細血管炎性滲出的作用[17，18]；三七總皂苷改善AP微循環障礙方面，是通過抑制血栓素B2過度表達，調節血栓素A2與前列環素的平衡，改善微循環水平上血管形態及功能并抑制血小板聚集，降低血液黏度和血管緊張素Ⅱ濃度，促進凝血功能的恢復，從而達到改善胰腺微循環功能的目的[19]；此外，三七總皂苷通過抑制鈣調素及其依賴性蛋白激酶Ⅱ-γ在胰腺內的表達，預防胰腺細胞內高鈣環境的發生，保護胰腺組織[20]。

近年來，亦有不少臨床研究報道，血塞通可以明顯改善AP患者臨床癥狀，促進康復。梁藝鐘等[21]一項多中心隨機對照單盲臨床研究發現，血塞通能明顯減輕AP患者的炎癥因子風暴，抗氧化應激，提高患者綜合生活質量。范月娟等[22]臨床研究發現，血塞通能明顯改善機體微循環，清除氧自由基，穩定胰腺細胞膜，消除胰腺炎癥，提高老年AP患者的臨床療效。此外郭獻陽等[23]報道，血塞通在減輕重癥AP患者炎癥因子風暴的同時，還具有預防急性腎損傷的作用。

綜上所述，血塞通應用于急性胰腺炎瘀毒互結證患者療效頗佳，能明顯改善臨床癥狀，其機制可能與減輕炎癥反應、改善胰腺微循環障礙、抑制胰酶分泌、促進腸黏膜屏障功能恢復有關。本研究病例來源單一，樣本量不大，有待于進一步深入研究。