二黃益腎湯治療2－4期慢性腎臟病氣虛濕瘀證臨床研究*

董彬，黃秀貞，劉志華，李穎，王祥生，王建明

濟寧市中醫院，山東 濟寧 272037

腎臟纖維化以細胞外基質在細胞外的聚積為病理表現，致腎小球、腎小管間質功能喪失，最終導致患者腎臟功能不可逆的損傷［1］。延緩并改善腎纖維化對防治終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）具有重要意義［2］。本研究發現，二黃益腎湯在提高患者生活質量、延長生存期、延緩腎功能進展及腎臟纖維化等方面具有優勢，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有2－4期慢性腎臟病（chronnic kidney disease，CKD）氣虛濕瘀證病例均為2018年2月至2019年2月濟寧市中醫院腎內科門診和住院患者，共120例，中醫辨證均為氣虛濕瘀證，隨機分為對照組和治療組各60例。對照組男38例，女22例；年齡18～75（40.8±9.9）歲；病程（32.0±11.0）月。治療組男35例，女25例；年齡16～73歲（42.1±10.9）歲；病程（30.1±10.2）月。兩組患者病程、年齡等資料比較無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準符合2－4期CKD診斷標準［3］。中醫證候標準［4］參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年）中氣虛濕瘀證標準：①主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆；②次癥：脘腹脹滿，面色晦暗，肢體困重；③舌象：舌淡有齒痕，苔白膩；或舌質紫黯或有瘀點、瘀斑，脈澀，具備主癥3項，次癥3項以上，參照舌苔脈象可確定診斷。

1.3 病例納入標準①符合診斷標準；②年齡18～75歲；③配合研究。

1.4 病例排除標準①合并嚴重原發性疾病；②血肌酐大于707μmol·L－1或腎臟替代患者；③妊娠、哺乳期婦女。

1.5 治療方法常規治療：囑患者適量運動，避免勞累及感冒，低鹽低脂飲食，蛋白質每日攝入量為0.4～0.6 g·kg－1·d－1，血壓高者積極控制血壓，血脂高者服用降脂藥物。

1.5.1 對照組 在常規治療的基礎上加用尿毒清顆粒（國藥準字Z20073256），溫水沖服，每日4次。

1.5.2 治療組 在常規治療的基礎上加用二黃益腎湯口服，藥物組成：黃芪15 g，大黃10 g，麩炒白術15 g，白花蛇舌草20 g，淫羊藿15 g，六月雪30 g，莪術15 g，石韋40 g，丹參40 g，砂仁12 g。日1劑，水煎400 mL，分2次溫服。

兩組均以3個月為1個療程，1個療程后判定療效。

1.6 觀察指標分別于治療前后檢測腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、胱抑素C（cystatin－C、Cys）、基質金屬蛋白酶抑制劑－1（matrix metalloproteinase inhibitor－1，CTIMP－1）、轉化生長因子－β1（transforming growth factor－β1，TGF－β1）、Ⅳ型膠原（collagen IV，CⅣ）、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、白細胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、C反應蛋白（c－reactive protein，CRP）等指標。主要癥狀評價：對倦怠乏力、腰膝酸軟、食少納呆、惡心、嘔吐、大便干結、夜尿清長、水腫、舌、脈象等進行觀察。

1.7 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］，緩解：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分較治療前下降≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分較治療前下降≥70%但＜95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分較治療前下降≥30%但＜70%；無效：未達到上述標準。

有效率＝（緩解＋顯效＋有效）／n×100%

1.8 統計學方法采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，組內計量資料比較采用配對t檢驗，組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，不服從正態分布用秩和檢驗。等級資料分析比較用Ridit分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腎臟病患者臨床療效比較對照組和治療組有效率分別為86.7%和95.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組CKD患者臨床療效比較 例

2.2 兩組CKD患者治療前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較兩組患者治療前eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后比較，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CKD患者治療前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較 （±s）

表2 兩組CKD患者治療前后eGFR、BUN、Scr、CysC水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 eGFR（mL·min－1） Scr（c／μmol·L－1） BUN（c／mmol·L－1） CysC（ρ／mg·L－1）對照組 60 治療前 26.30±1.20 495.56±60.74 25.80±5.64 8.33±1.25 60 治療后 35.62±1.35* 450.13±59.62* 21.49±4.96* 6.23±1.26*治療組 60 治療前 34.25±1.23 487.02±62.54 25.67±4.98 9.71±1.23 60 治療后 40.35±1.27*＃ 401.87±61.22*＃ 14.36±6.50*＃ 5.25±1.75*＃

2.3 兩組CKD患者治療前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較兩組患者治療前TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后比較，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CKD患者治療前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較 （±s）

表3 兩組CKD患者治療前后TGF－β1、CⅣ、TIMP－1、IL－6、CRP、TNF－α水平比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間TGF－β1（ρ／μg·L－1）CIV（ρ／μg·L－1）TIMP－1（ρ／μg·L－1）IL－6（ρ／ng·L－1） CRP（ρ／mg·L－1）TNF－α（ρ／μg·L－1）對照組60治療前 499.70±61.69 23.68±5.55 8.11±1.33 191.44±6 6.31 10.45±4.23 8.92±1.51 60治療后 452.13±54.62* 20.88±4.86* 6.20±1.25* 145.48±59.21* 8.11±5.23* 6.22±1.65*治療組60治療前 494.92±70.81 22.67±5.78 9.51±1.26 199.76±64.23 12.56±5.46 9.33±1.22 60治療后 411.87±54.51*＃ 17.32±6.54*＃ 5.15±1.75*＃ 123.45±53.21*＃ 9.27±6.41*＃ 5.34±1.58*＃

2.4 兩組CKD患者治療前后中醫證候積分比較

兩組患者治療前中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后各癥狀積分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組CKD患者治療前后中醫證候積分比較 （±s，分）

表4 兩組CKD患者治療前后中醫證候積分比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 腰膝酸軟 倦怠乏力 氣短懶言 食少納呆 脘腹脹滿 惡心嘔吐 面色晦暗 肢體困重 舌黯苔白膩脈澀對照組 60治療前 6.25±0.15 6.03±0.22 4.35±0.28 6.27±0.28 4.74±0.21 5.78±0.21 4.06±0.26 4.89±0.27 6.78±0.23 60治療后 5.62±0.17* 5.78±0.18* 3.68±0.27* 5.67±0.13* 3.56±0.23* 4.98±0.29* 3.78±0.21* 3.69±0.23* 5.81±0.24*治療組 60治療前 6.12±0.20 5.98±0.27 3.17±0.20 5.12±0.25 4.89±0.32 5.34±0.13 4.03±0.15 4.76±0.25 6.35±0.19 60治療后 5.15±0.10*＃5.23±0.21*＃4.67±0.11*＃6.56±0.24*＃3.12±0.28*＃4.13±0.20*＃3.32±0.26*＃3.10±0.25*＃5.23±0.21*

2.5 兩組CKD患者治療前后不良反應比較連續治療3個月后，兩組患者血常規、肝功能、心電圖未見明顯異常。

3 討論

腎臟纖維化是慢性腎臟病的共有特征之一，以大量肌纖維母細胞的浸潤和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的過度沉積為主要特征，可導致腎功能的持續惡化，最終進入ESRD［5－8］。其中TIMP－1、TGF－β1 CⅣ、TNF－α、IL－6、CRP均為腎臟纖維化的評估指標。TGF－β1對ECM的合成、創傷的修復、免疫功能等有著重要的調節作用。同時也是一種多向性、多效性的細胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細胞表面的受體信號傳導途徑調節細胞的增殖、分化、凋亡。TIMP－1與腎臟纖維化中血管重塑有明顯關系［9－10］。因此，積極有效降低TGF－β1、TIMP－1等指標的過度表達可以改善ECM的過度堆積，減少ECM相關蛋白在腎臟中的過度堆積，進而改善腎臟纖維化。

中醫學無腎臟纖維化的中醫病名，根據其相關臨床表現，可將本病歸于“虛勞”“關格”“水腫”等范疇。患者久病體虛，脾腎功能虧損，濕濁、瘀毒內生，多表現為虛實夾雜。治以補益脾腎、利濕泄濁，活血化瘀。

二黃益腎湯中黃芪益氣健脾，大黃通腑泄濁，大黃配黃芪泄中兼補，祛邪不傷正，共為君藥。黃芪配淫羊藿溫補腎陽，丹參活血化瘀通絡，莪術破血行氣，氣行則血行，兩藥與大黃合用，共奏活血化瘀之效，共為臣藥。加用白花蛇舌草、石韋、六月雪，補中有瀉，補而不滯，共奏清熱利濕、利尿通淋排毒之功。既可以清利腎臟之濕毒濁邪，又制約黃芪燥烈之性，共為佐藥。麩炒白術健脾益氣、砂仁理氣開胃，防止病久脾胃運化失職，共為使藥。諸藥合用，健脾祛濕，利濕化濁，活血化瘀。

本研究結果顯示，兩組患者治療后TIMP－1、TGF－β1、CⅣ、TNF－α、IL－6、CRP均明顯改善，且治療組改善更明顯，證明二黃益腎湯可改善CKD患者腎臟纖維化指標。治療后，治療組和對照組有效率分別為95.0%和86.7%，治療組療效優于對照組。