罕見胸腔軟組織血管肉瘤一例并文獻復習

劉鑫 仵倩紅 陳其亮 李軍孝 許軍利 郭樂

血管肉瘤(angiosarcoma，AS)是來源于血管或淋巴源的侵襲性惡性內皮細胞腫瘤，是軟組織肉瘤的一種亞型，臨床發病率低，約占其2%[1-8]，可以發生于身體各組織器官，以頭頸部、肝臟、肺臟、乳腺居多。筆者報道1例原發于胸腔內軟組織血管肉瘤患者，先后經過介入及手術治療5次才最終確診血管肉瘤，并通過復習相關文獻資料，分析總結血管肉瘤臨床癥狀、影像學表現、病理特征、治療及預后等要點，以期提高廣大臨床醫生對本病的認識。

病例資料

患者，男性，34歲，以“咳嗽、咯血1個月，加重10余天”于2020年5月8日入住陜西省結核病防治院結核內科。入院前咯血量15～100 ml/d，2020年4月28日在陜西省富平縣醫院行胸部CT掃描提示左側胸廓塌陷，右肺上葉可見小圓形透亮影，雙肺尖見纖維條索影，局部點狀鈣化，左肺上葉舌段及下葉見大片滲出灶，按“肺部感染”予以抗感染、止血(藥物名、劑量不詳)治療7 d后效果不佳，來陜西省結核病防治院治療。發病以來，患者神志清楚，精神及食納差、體質量減輕約5 kg。10年前患肺結核，在我院結核內科住院治療1個月后出院，院外抗結核治療18個月后停藥，其余個人史、家族史均無特殊。

患者入院時生命體征平穩，查體顯示左下肺呼吸動度、語顫減弱，左下肺叩診呈濁實音，呼吸音明顯降低，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。胸部CT掃描顯示左肺下葉感染性病變，左側胸腔包裹性積液，左側胸膜肥厚、粘連，可見鈣化(圖1,2)。紅細胞計數為2.81×1012/L[參考值(3.8～5.1)×1012/L]，血紅蛋白為74 g/L(參考值115～150 g/L)，白細胞、血小板正常，C反應蛋白為12.50 mg/L(參考值0～8 mg/L)，凝血時間輕度延長，乙型肝炎表面抗原陽性，乙型肝炎病毒e抗體陽性，乙型肝炎病毒核心抗體陽性，乙型肝炎前S1抗原陽性，腫瘤標記物、真菌 D-葡聚糖、曲霉菌血清學試驗、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體、抗蛋白酶抗體、抗髓過氧化物酶抗體、抗心磷脂抗體、肝功能、腎功能、電解質、降鈣素原、血氣分析均正常，PPD試驗陽性，結核抗體、結核蛋白芯片、結核感染T細胞斑點試驗陰性，痰集菌、痰普通菌培養、痰分枝桿菌培養、痰TB-PCR及痰脫落細胞均陰性。

圖1 2020年5月8日，患者于陜西省結核病防治院行胸部CT平掃(肺窗)，顯示左肺下葉點片狀、索條狀高密度影，邊界欠清晰，密度不均勻，左肺部分肺組織實變，左肺下葉支氣管狹窄 圖2 2020年5月8日，患者于陜西省結核病防治院行胸部CT平掃(縱隔窗)，顯示左側胸腔包裹性積液，左側胸膜肥厚、粘連，可見鈣化 圖3 2020年5月9日，患者于陜西省結核病防治院行支氣管栓塞術。左肺支氣管動脈走形增粗迂曲，可見大量造影劑外溢，于透視下經微導管注入聚乙烯醇顆粒栓塞劑、明膠海綿顆粒栓塞劑栓塞左肺支氣管動脈 圖4 2020年6月12日，患者于陜西省結核病防治院行左肺下葉切除及左側膿腔病灶清除術，手術病理顯示左肺下葉慢性炎伴部分支氣管擴張、淋巴細胞浸潤，局部區肺泡上皮增生、柱狀上皮化生，肺泡腔內組織細胞增生出血，間質纖維細胞增生，“左側包裹性膿腔”見出血壞死及纖維素樣滲出，局部區散在增生間皮細胞，支氣管切緣未見病變組織，周圍肺及少量胸膜組織呈炎癥改變，抗酸染色陰性(HE ×40) 圖5 2020年6月16日，患者左肺下葉切除及左側膿胸病灶清除術后于陜西省結核病防治院行胸部CT平掃復查，見左側胸腔局部包裹性膿胸形成，壁層胸膜鈣化 圖6 2020年6月24日，患者于陜西省結核病防治院行開胸探查止血及胸膜活檢術，手術病理顯示“左側胸膜”纖維組織慢性炎伴出血(HE ×100) 圖7 2021年2月14日，患者于陜西省結核病防治院行開胸探查及胸廓成形術：手術病理顯示“左側胸膜”增生，玻璃樣變及纖維化胸膜組織伴出血壞死、肉芽組織形成，局部區查見上皮樣腫瘤細胞，呈片樣、巢狀排列，細胞異型性顯著，核大深染?！袄吖恰甭匝装Y伴骨質破壞，骨膜纖維組織增生，出血，未查見腫瘤證據(HE ×40)

入院第2天行第一次支氣管動脈栓塞術(圖3)，術后咯血量減少，第6天再次出現大咯血，量約100～150 ml/d，再次行支氣管動脈栓塞術，術后咯血20～50 ml/d，給予垂體后葉素 6～12 U/d及補液治療21 d咯血未緩解后轉外科治療。術前討論：(1)該患者10年前有結核病病史，CT掃描提示左下肺滲出灶并局限性包裹性膿胸形成，胸膜局部鈣化，考慮感染性病變并發膿胸，出血來源于左肺下葉，于入院第35 d開胸探查見左下胸腔內爛魚肉樣壞死物，壁層胸膜鈣化，左肺上、下葉未觸及腫塊，肺門淋巴結不大，行左側胸腔病灶清除及左肺下葉切除術，手術病理顯示左側胸腔及左下肺慢性炎伴支氣管擴張改變(圖4)。術后咯血停止，左側胸腔血性引流量280～1100 ml/d(圖5)，考慮術后胸腔有遲發性活動性出血，入院第47 d再次行開胸探查止血及胸膜活檢術，手術探查見左上肺臟層胸膜炎性水腫及壁層胸膜、肋骨殘端廣泛滲血，行胸膜表面及壁層胸膜、肋骨電凝止血，明膠海綿及止血紗布壓迫止血，手術病理顯示左胸腔病灶纖維組織慢性炎伴出血(圖6)，術后胸腔血性滲出160～940 ml/d。胸腔引流液常規：蛋白陽性，淋巴細胞百分比為0.89，中性粒細胞百分比為0.11，白細胞計數為2×106/L，比重為1.020，抗酸染色陰性，生化檢查顯示氯為103.6 mmol/L，乳酸脫氫酶為852 U/L，葡萄糖為0.70 mmol/L，腺苷脫氨酶為13 U/L，總蛋白為53 g/L，引流液脫落細胞陰性，科室內討論認為：兩次手術病理均未見典型肉芽腫性及干酪樣壞死表現，排除結核病灶，根據術中探查見出血部位來源于臟層胸膜及肋骨，不排除胸膜間皮瘤或轉移瘤可能，患者因長期慢性失血加之兩次手術創傷后體質虛弱，不宜再次手術，給予預防性抗感染、輸血、紗布填塞胸腔及人工氣腹壓迫止血治療，之后患者要求外院治療遂攜管出院。外院隨訪出血量為40～400 ml/d，在當地醫院給予輸血等對癥治療效果不佳后于2021年2月1日第二次入住我院，入院后糾正貧血，于入院第13 d行開胸探查及胸廓成形術，術中見臟壁層胸膜廣泛滲血，于第10肋下方，膈肌上方肋膈隱窩見多處暗紅色葡萄大小、質軟、囊腫樣病灶，徹底清除病灶并剝離鈣化壁層胸膜后截取第5～10肋將胸壁軟組織壓入殘腔，胸壁外加壓包扎，最終手術病理及免疫組化確診血管肉瘤(圖7)，考慮來源于胸腔肋膈隱窩，術后引流量210～1100 ml，繼續輸血及補液對癥治療，后轉腫瘤專科醫院治療，經隨訪患者在外院繼續輸血治療15 d后死亡。

文獻復習

通過中國知網、萬方數據庫及PubMed數據庫，分別以“血管肉瘤”“lung angiosarcoma”“hemangiosarcoma”為檢索詞，檢索到國內相關文獻56篇，國外相關文獻21篇，選取資料完整的有關肺血管肉瘤的12篇病例報告，包含15例患者，加上本例，共16例患者進行總結(表1)，其中男性10例，女性6例，中位年齡54歲；臨床癥狀：咯血8例，胸悶氣短6例，咳嗽7例，胸痛4例；并發肺結核及結核性膿胸1例，并發肺癌1例，并發胸腔積液5例；單側肺部病變7例(左肺3例，右肺4例)，單側肺部病變9例；血小板-內皮細胞黏附分子陽性16例，人造血祖細胞抗原陽性9例，波形蛋白陽性4例，細胞增殖標志指數-67陽性3例，血漿凝血因子Ⅷ陽性7例，ETS 相關基因陽性2例，弗里德白血病病毒插入位點1陽性2例。

16例患者全部由病理組織檢查確診，其中穿刺活檢3例，胸腔鏡活檢13例。10例接受手術治療，3例接受化療，2例接受手術+化療，1例放棄治療。最終13例患者死亡，3例失訪。平均生存時間(7.2±2.1)個月。

討 論

本例患者通過2次肺動脈栓塞術，1次肺葉切除及膿胸病灶清除術，1次開胸探查止血及胸膜活檢術，1次胸廓成形術，最終確診為來源于胸腔軟組織的血管肉瘤?；仡櫿麄€診療過程，主要的不足有：(1)開胸術前未充分考慮腫瘤可能，僅依靠患者10年前有肺結核病史，入院胸部CT平掃顯示左肺滲出灶、包裹性積液、胸膜鈣化，影像學表現與肺結核和結核性膿胸表現類似，考慮結核病，未進行術前胸腔穿刺活檢或胸腔鏡活檢。(2)術前認為肺出血來源于左肺下葉，而胸壁鈣化灶常見于結核性膿胸等良性病變，認為良性病變引起胸腔出血可能性不大，致術中未徹底清除鈣化胸膜，而通過后2次開胸手術均見肋骨斷端及胸壁鈣化處有滲血，病理顯示“肋骨”慢性炎癥伴骨質破壞，骨膜纖維組織增生出血，提示血管肉瘤已轉移至肋骨，這也是術后胸腔出血多的原因之一。(3)前2次手術未發現原發病灶，最終是通過第3次胸廓成形術在處理第11肋骨時才發現膈肌下方肋膈隱窩處隱匿的病灶，提示術中不能忽視任何一個微小環節。手術病理顯示內皮細胞分化差，血管腔不明顯，結合免疫組化提示該血管肉瘤惡性程度高，故認為咯血及胸腔出血的另一個原因與高度惡性的血管肉瘤侵犯肺、胸壁組織有關。趙彬等[2]報告了1例胸腔血管肉瘤并發結核性膿胸的患者，該患者術前CT顯示胸腔局部包裹性積液、胸膜鈣化，第1次手術病理顯示肉芽腫性炎，抗酸染色陽性，術后胸腔大量出血，通過第2次手術發現病變來源于肋膈隱窩，手術病理及免疫組化確診血管肉瘤，該患者的發病部位、影像學表現、術后胸腔出血及原發病灶部位與本文患者情況極為相似，也反映了結核性膿胸與血管肉瘤有一定的相關性，據Aozasa等[12]報道，雖然血管肉瘤是一種罕見的腫瘤，但其在結核性膿胸患者中的發生率比正常人高3600倍，多發于亞洲人群，而膿胸相關血管肉瘤發展的癌變機制目前尚未確定，考慮可能由胸腔慢性炎癥刺激，炎癥介質釋放引起DNA損傷所致，這也可能是本例患者發病原因之一。本例患者第1、2次開胸手術病理沒有發現腫瘤細胞的原因主要是肺出血影響了肺活檢組織中轉移性血管肉瘤的相關組織學發現[13]，正是由于前2次手術未見惡性細胞，無法進一步行免疫組化，導致無法明確診斷，給治療帶來了極大的困難。

Wang等[14]認為，血管肉瘤多來源于軟組織，約半數以上的血管肉瘤會發生轉移，而大多數轉移至肺，血管肉瘤被認為起源于血管內皮細胞，并通過血液傳播到肺部，最終侵蝕和阻塞肺血管，引起肺循環中的高壓和肺小血管的破壞，常表現為彌漫性肺泡出血或肺栓塞，咯血是最常見的癥狀，與肺出血綜合征、肺血管炎、肺結核等感染或實質肺病的癥狀相似，故血管肉瘤的診斷需結合臨床表現、影像學、穿刺或手術病理及免疫組化綜合判斷[14-15]，胸部影像學表現多樣，如單發或多發的結節或腫塊、彌漫性或斑片狀浸潤、毛玻璃樣陰影、薄壁空洞、囊性變、氣胸、縱隔淋巴結腫大、胸腔或心包積液等[16-18]。血管肉瘤的病理組織大體形態為出血性腫塊，常有壞死區，無明確包膜，切面灰白或灰紅色。顯微鏡下可見腫瘤由異型性內皮細胞組成，常形成不規則的血管腔。高分化區域血管腔明顯，或呈裂隙狀，或擴張成竇狀，內皮細胞扁平，增生的內皮細胞可達數層，甚至阻塞管腔或形成乳頭入腔內低分化區域內皮細胞呈彌漫性巢狀排列，血管腔不明顯，內皮細胞異型性明顯，常有出血或壞死。免疫組化中CD31、CD34、FVⅢ被認為是特異性診斷，且 CD31 具有較高的敏感度，在以往的報道中被認為是診斷金標準。

對于病灶局限且沒有轉移的患者而言，手術完全切除是治療血管肉瘤的首選方法，Lim等[19]報道轉移性血管肉瘤的預后很差，5年生存率不到40%，大多數患者在診斷1年內死亡。觀察該例患者9個多月的病情演變發現，胸腔出血量逐漸增大，最高達1100 ml/d，而病理及免疫組化提示惡性程度極高，放射治療作用有限，只能姑息減癥。由于該疾病罕見，目前化療方案沒有統一的標準，相關文獻報道，常用的化療藥物有吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、順鉑、異環磷酰胺、阿霉素、依托泊苷等[16-22]；此外，由于血管肉瘤起源于血管內皮細胞，抗血管生成靶向藥物被認為有助于延長患者生存預期。

綜上，本例患者遲遲未發現出血原發病灶，無法確診，導致不能對因治療，該患者治療期間共輸血20 000 ml左右，不僅給患者帶來了極大的痛苦，也對醫療資源造成巨大浪費。對于臨床上出現咯血、血性胸腔積液的患者，尤其是應用多種方法治療效果欠佳者，在排除常見疾病的情況下應考慮少見病如血管肉瘤等疾病，及時穿刺活檢或手術探查，依據病理及免疫組化進行診斷。隨著醫療技術的發展，像血管肉瘤這些惡性程度高、治療棘手、預后差的疾病可能會得到改善。