非活動性肺結核診斷及預防發病專家共識

中國防癆協會

近年來，國內外針對非活動性肺結核(inactive pulmonary tuberculosis)作為結核病發病高危人群開展了大量的研究[1-9]，研究表明肺部有非活動性結核病灶影像的人群結核病發病風險高于影像正常者[2,7-14]。一些發達國家將非活動性肺結核列入結核病高危人群進行預防和治療管理[8]。我國沒有制定非活動性肺結核的診斷程序和標準，在結核病防治臨床診斷工作中，多將胸部影像學診斷為“陳舊性肺結核”視為非活動性肺結核的診斷。事實上，非活動性肺結核的診斷不僅僅依靠胸部影像學檢查特征，還需要結合臨床表現、實驗室檢查等進行綜合診斷。同時，胸部影像學診斷除受檢查質量影響外，還受醫生的診斷經驗、診斷能力和診斷程序等多種因素的影響。為了提高對非活動性肺結核的認識，加強結核病發病高危人群的防治措施，中國防癆協會組織專家撰寫了《非活動性肺結核診斷及預防發病專家共識》(簡稱《共識》)。希望通過《共識》明確非活動性肺結核的定義，規范非活動性肺結核的診斷和鑒別診斷，制定預防非活動性肺結核發展成活動性肺結核的措施，促進我國結核病高危人群預防策略和疫苗研究的發展。

一、非活動性肺結核的定義

非活動性肺結核是指有相對穩定的結核病相關胸部影像改變，既往有或無結核病病史，無肺結核相關臨床表現，有結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的證據，結核病病原學檢測結果陰性，排除其他原因所致的肺部疾病[15]。

二、非活動性肺結核的診斷依據

(一)結核病史：以下三類人群中任一類。

1.無明確結核病史，胸部影像學檢查發現相對穩定的結核病相關影像改變者。

2.既往胸部影像學檢查發現有相對穩定的結核病相關胸部影像改變，未規范進行抗結核治療或未進行治療者。

3.有明確的肺結核診斷和治療史，經規律抗結核治療完成療程，治療轉歸判斷為治愈或者完成療程的患者。

(二)臨床表現：無咳嗽、咳痰、發熱、盜汗、胸痛、消瘦等肺結核可疑臨床表現。

(三)結核病病原學檢查：3份痰涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養和核酸檢測結果均陰性。

(四)MTB感染檢查符合結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的診斷標準之一。

1.在沒有BCG接種或非結核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria，NTM)干擾時，結核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗硬結平均直徑≥5 mm 視為已受到MTB感染。

2.在BCG接種地區或NTM感染地區，PPD皮膚試驗硬結平均直徑≥10 mm視為MTB感染標準。

3.對HIV陽性或接受免疫抑制劑治療>1個月，以及與活動性肺結核患者有密切接觸的未接種BCG的≤5歲兒童PPD皮膚試驗硬結平均直徑≥5 mm 視為MTB感染。

4.重組結核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗又稱新型結核菌素皮膚試驗(creation tuberculin skin test，C-TST)陽性即表明受到MTB感染。

5.γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays，IGRA)檢測陽性視為MTB感染。

(五)胸部影像學檢查：具有一個或多個非活動性肺結核影像學特征[14,16-22]。

1.肺部病灶影像特征：(1)鈣化病灶，結核病灶內大部分或完全鈣化，病灶密度接近肋骨密度，邊緣銳利清晰。(2)纖維性病灶，呈局限性星芒狀、細條狀或粗條狀影等，邊緣清楚。(3)硬結性病灶，結節狀，形態不規則，密度較高，邊緣清楚，或伴鈣化。(4)凈化空洞，壁厚在3 mm以下的薄壁空洞，內壁光滑，洞內無內容物，空洞周圍有多少不等的纖維性病灶。(5)肺硬變，病灶表現為邊界相對清楚的段性或大葉性軟組織密度影，密度高于肌肉組織，或伴鈣化，可見擴張支氣管或纖維空洞，無局限液化壞死區，多數可見縱隔、氣管及肺門移位，其他部位可呈現纖維性及硬結性改變。

2.胸膜病灶影像特征：局限或廣泛胸膜增厚粘連，可伴有不同形態的鈣化。

3.淋巴結病灶影像特征：肺門及縱隔淋巴結完全鈣化或部分鈣化。

4.支氣管病灶影像特征：支氣管管腔狹窄、內壁光滑，或伴黏膜鈣化，肺內病灶完全吸收，纖維化或硬化改變。

非活動肺結核的診斷：需同時滿足非活動性肺結核的診斷依據中(一)至(四)項以及第(五)項中任意一條，排除其他肺部疾病。

三、非活動性肺結核發展為活動性肺結核的風險

近年來，國內外開展了多項非活動性肺結核的研究，我國一項研究結果顯示，在我國農村地區50～70歲LTBI者中，胸部影像學檢查具有非活動性肺結核病灶人群的結核病發病風險是影像學檢查正常者的6.77倍[12]。在美國加利福尼亞的菲律賓移民中，影像學檢查異常者的結核病發病風險是正常者的3.8倍[13]。除此之外，非活動性肺結核發展為活動性肺結核的風險因數主要有以下幾方面：

1.結核病病史：根據不同國家研究結果分析，非活動性肺結核患者的發病風險，與既往結核病病史有關[8]。美國胸科協會和疾病預防控制中心指出，有既往病史并留下纖維化病灶者再發生活動性結核病的風險是影像正常人群的2～14倍[8]。2020年WHO發布的《結核病綜合指南：預防性治療》中提出：有既往結核病病史或者非活動性肺結核者有更高的發病風險，應該成為暴露后干預的目標人群[20]。

2.病變性質：不同的影像學表現特征代表了宿主對感染的不同反應，有研究報道，盡管有鈣化病灶者的結核病復發風險較低，但當鈣化病灶>1.5 cm2時發病風險增加[5]。在日本京都府≥40歲男性中，纖維化病變者的結核病發病風險是影像學檢查正常男性的16倍，而同一年齡段的女性這一發病風險則達到了24倍[14]。

3.機體免疫力和環境因素：非活動性肺結核發展成活動性肺結核的發病機理，包括內源性復燃和外源性再感染。一方面，既往患者體內的MTB殘存在肺部結核病灶中沒有完全清除，當機體抵抗力下降，或發生影響免疫系統的疾病時，MTB可以在結核性肉芽腫內持續復制發病，也叫內源性復燃。另外，患者存在較高的再暴露和再感染風險，如與傳染性肺結核患者密切接觸，容易再次感染，或者危險因素沒有改變，如通風不良、擁擠等，都易造成新的感染發病，或叫外源性再感染發病。

四、預防非活動性肺結核發展為活動性肺結核

我國一項研究顯示，針對僅占農村全人口3%的有非活動性肺結核的中老年人群開展LTBI預防性治療，可能實現農村社區總發病率整體下降30%[21]。國外既往針對纖維化病灶人群開展預防性治療的研究結果顯示，活動性肺結核復發人群占活動性結核病總負擔的1/3，對這部分人群開展預防性治療可降低其60%的發病風險[22]。美國和加拿大等國家的LTBI管理指南提示有既往肺結核病史的肺部纖維化病灶人群作為MTB感染檢測和預防性治療的目標人群[8]。預防非活動肺結核發展成活動性肺結核的治療措施包括化學預防和免疫預防，需結合非活動性肺結核人群的具體情況進行選擇。

(一)化學預防

1.治療對象：符合非活動性肺結核診斷，既往未進行抗結核治療或者不規范抗結核治療者。

2.治療方案：非活動性肺結核預防性治療方案與其他人群LTBI預防性治療方案相同。在我國《中國結核病預防控制工作技術規范(2020年版)》推薦LTBI預防性治療方案包括：單用異煙肼、異煙肼聯合利福平、異煙肼聯合利福噴丁、單用利福平等方案(表1)[23]。

表1 化學預防性治療方案和藥物劑量a

(二)免疫預防

WHO公布了全球10余項結核疫苗在進行研究，包括用于LTBI人群的免疫預防性疫苗研究[23]。在國家傳染病防治科技重大專項的支持下，我國研發了“注射用母牛分枝桿菌”，該制劑用母牛分枝桿菌培養后收集的菌體，經高壓均質、滅活后加入穩定劑凍干制成，主要有效成份為母牛分枝桿菌菌體蛋白，經藥效學試驗顯示，注射用母牛分枝桿菌具有免疫調節功能。大規模的Ⅲ期臨床研究，該產品用于預防LTBI人群發生肺結核，具有安全性好、保護效果穩定、療程短等優勢。這是全球第一個用于LTBI免疫預防的生物制劑，也是WHO在“結核病研究與發展戰略”中推薦的唯一免疫制劑。非活動性肺結核發病主要基于體內LTBI，為此，“注射用母牛分枝桿菌”用于非活動性肺結核的免疫預防具有一定的價值。

1.用量及用法：推薦每次給藥1瓶，用1.0 ml滅菌注射用水稀釋，搖勻后，臀部肌肉深部注射。間隔2周給藥1次，共給藥6次。

2.注意事項：(1)以下情況者慎用：家族或個人有驚厥、癲癇、腦病和神經系統癥狀或體征病史者；有嚴重藥物過敏史者、過敏體質者；有并發癥的糖尿病患者、有癥狀的艾滋病患者、惡性腫瘤患者；肝腎功能異常者、患血小板減少癥或凝血障礙者。(2)有發熱癥狀者，患急性病或處于慢性病急性發作期者應暫緩給藥。(3)在溶解搖勻后使用。如有凝塊、異物、藥瓶有裂紋及超過有效期均不得使用。(4)注意肌肉注射的深度，注射過淺可能導致局部出現紅腫和硬結。不得進行皮內注射、皮下注射或靜脈注射。(5)如果發生過敏反應或類過敏反應，應及時采取適當的治療措施，包括使用腎上腺素等藥物。

五、非活動性肺結核診斷質量控制

強化非活動性肺結核診斷質量，是減少和避免過診和誤診的重要保障。非活動性肺結核診斷質量控制要求主要包括以下幾方面[25-27]：

(1)嚴格按照非活動性肺結核診斷依據的各項內容進行診斷，各項檢查資料需要齊全，符合檢查質量要求。

(2)對每個非活動性肺結核病例需要經過病例診斷小組集體討論定診，并將討論結果詳細記錄在患者病案中。

(3)對于診斷為非活動性肺結核開展預防性治療的患者，需要按照預防性治療方案，采取治療管理措施，做好預防性治療工作。治療前做好鑒別診斷，除外其他肺部非結核疾病。對未開展預防性治療的患者，定期隨訪復查。

(4)將非活動性肺結核診斷質量納入結核病綜合質量控制考核內容中，在日常結核病質量控制督導檢查中進行核查。

非活動性肺結核是結核病發病的高危人群。為了加強我國結核病防治措施，需要將非活動性肺結核的診斷、預防性治療和管理納入國家結核病高危人群防控措施中，提高對非活動性肺結核的認識，加強人員培訓，規范非活動性肺結核檢查方法和診斷流程，提高非活動性肺結核診斷水平；逐步實施對非活動性肺結核患者的化學預防和免疫預防等干預措施，做好病例登記管理和治療效果評價；進一步分析非活動性肺結核對我國結核病疫情的影響，開展非活動性肺結核防控策略的研究，開展非活動性肺結核免疫預防研究，獲得更多的研究資料和證據，為降低非活動性肺結核發病，促進我國終結結核病目標的實現。

執筆者100710 北京，中國防癆協會(成詩明)；100026 北京，中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心(周林)；101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院 北京市結核病胸部腫瘤研究所(周新華)

參與討論與撰寫本共識的主要單位和專家(排名不分先后)：中國疾病預防控制中心結核病預防控制中心(趙雁林、周林、劉二勇)；中國疾病預防控制中心傳染病所(萬康林)；中國食品藥品檢定研究院(王國治、徐苗)；中國醫學科學院病原生物學研究所(金奇、高磊)；中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所(馬艷)；中國防癆協會(成詩明、鐘球)；北京結核病控制研究所(賀曉新)；首都醫科大學附屬北京胸科醫院/北京市結核病胸部腫瘤研究所(周新華、唐神結、呂平欣、初乃恵、高微微、高孟秋、黃海榮)；首都醫科大學附屬北京地壇醫院(謝汝明)；首都醫科大學附屬北京兒童醫院(申阿東)；同濟大學附屬上海市肺科醫院(沙巍、史景云)；江蘇省疾病預防控制中心(陸偉、竺麗梅)；湖南省結核病防治所/湖南省胸科醫院(白麗瓊、姚其能、黃移生、譚云洪)；寧夏回族自治區第四人民醫院(王曉林)；深圳市慢性病防治中心(余衛業、譚衛國、陸普選)；大連市結核病醫院(路希維)；清華大學附屬北京清華長庚醫院(林明貴)；《中國防癆雜志》期刊社(范永德)；黑龍江省疾病預防控制中心(于艷玲、孫彥波)；沈陽市第十人民醫院/沈陽市胸科醫院(陳禹)；江西省疾病預防控制中心結核病防治所(鄭建剛)；安徽省結核病防治研究所/安徽省胸科醫院(劉潔)；四川省疾病預防控制中心結核病預防控制所(何金戈)

指導專家屠德華 肖和平