射頻消融術后聯合肝動脈化療栓塞治療老年早期肝癌的生存分析

丁一 黃汝剛

(天津市第二人民醫院，天津 300192)

原發性肝癌(HCC)是我國常見的惡性消化道腫瘤之一，其中大量為乙型肝炎后肝硬化的老年患者，近些年來，隨著檢查手段和診斷水平的不斷進步，早期肝癌(米蘭標準)的檢出率也不斷增高，手術切除是治療早期肝癌的首選治療方法〔1〕。老年人由于患者年齡、身體狀況等原因很多無法接受手術切除〔2，3〕，同時也有一部分患者因為經濟原因而拒絕肝移植治療。所以很多老年患者并沒有在第一時間接受手術治療〔4〕。目前射頻消融治療肝癌已經獲得令人滿意的療效，尤其適用于因肝硬化導致肝功能較差的老年患者，既不會給這些老年患者造成手術切除的創傷，又避免了因多次肝動脈化療栓塞(TACE)治療對患者肝功能的損傷。TACE通過血管造影檢查可以發現消融術后可能的殘留病灶及病灶周圍的衛星灶，聯合兩種治療手段能夠達到更好的早期肝癌治療效果。本文主要分析早期肝癌患者接受射頻消融術后聯合TACE治療的預后影響因素。

1 材料與方法

1.1一般資料與方法 收集天津市第二人民醫院自2014年10月7日至2018年9月2日共計76例老年早期肝癌(米蘭標準單發病灶直徑<5 cm；多發病灶直徑<3 cm，數目<3個，無肝外及淋巴結轉移)患者的臨床資料，其中男56例，女20例。年齡60～78歲。病例均經B超、CT和(或)磁共振成像(MRI)、甲胎蛋白(AFP)測定或者病理學檢查確診。患者均接受了射頻消融術，消融功率常規設置為30～40 W，消融時間為10～20 min，消融范圍覆蓋整個瘤體，并超出瘤體范圍0.5～1.0 cm。于術后7～10 d對患者的各項指標進行評估，在可耐受的前提下聯合TACE治療，如果術中造影發現有病灶殘存，則該病例按剔除處理，常規用洛鉑30 mg與碘化油10 ml均勻混合后經導管注入，進行預防性灌注治療。對于存在動靜脈瘺的患者則先進行瘺口的封堵之后再行注入碘化油，常用的栓塞材料包括彈簧圈(2～3 μm、4～5 μm)及聚乙烯醇(PVA)顆粒 (300～500 μm)、明膠海綿顆粒(350～710 μm)。通過電話隨訪的方式記錄患者的治療情況、生存時間及死亡原因，采用死亡作為事件采集的終點。

1.2病例篩選標準 患者消融術前均未接受過其他任何抗腫瘤治療，術前肝功能Child A級或B級；排除膽管細胞癌及肝外轉移癌，排除可能對預后產生嚴重影響的心、肺、腎的疾病，排除無法耐受射頻消融及TACE治療的患者。

1.3可能影響預后的因素 搜集可能影響預后的臨床資料包括：性別、腫瘤直徑(3 cm分界，分為直徑≤3 cm和3 cm<直徑≤5 cm，對于兩個以上的腫瘤則按直徑相加來計算)、消融后動靜脈瘺、轉氨酶、抗病毒治療、AFP、肝功能分級。

1.4統計學方法 使用SPSS23.0軟件，用Kaplan-Meier方法計算平均生存時間和中位生存時間，用對數秩和檢驗進行組間檢驗，用COX生存分析進行單因素分析，篩選出的變量(P<0.05)進入COX多因素回歸分析。

2 結 果

2.1總體生存狀況 隨訪獲得76例患者中，刪失19例(25%)，用Kaplan-Meier方法計算出的平均生存時間為24.497個月，中位生存時間為19.030個月。見圖1。

圖1 生存分析函數

2.2單因素分析 性別、轉氨酶、抗病毒治療、肝功能狀況對早期肝癌治療預后生存無顯著性影響(P>0.05)，腫瘤直徑、消融后動靜脈瘺、AFP 3項指標與早期肝癌治療預后顯著相關(P<0.05)。見表1。

表1 老年早期肝癌患者生存期COX單因素分析(個月)

2.3多因素分析 將腫瘤直徑、消融后動靜脈瘺、AFP 3項可能影響早期肝癌治療預后的指標引入COX比例風險模型，根據擬合結果顯示三項指標均為肝癌治療預后影響因素(P<0.05)。見圖2、表2。

圖2 不同腫瘤直徑及消融后有無動靜脈瘺、AFP生存分析函數

表2 老年早期肝癌患者生存期多因素分析

3 討 論

肝功能評分越高的患者預后越差。但本研究顯示肝功能分級未能通過COX單因素分析，可能與本組患者均為早期肝癌，肝功能整體較好有關。有研究發現性別差異并不能影響肝癌患者治療預后，也不能影響術后生存時間〔5〕，與本研究結果相同。術前轉氨酶升高被認為是肝功能受損的表現，可能與預后相關，但本研究未得出相同結果。

本研究中AFP不升高的患者是升高患者出現死亡風險的0.456倍。用于檢測早期肝癌的發生及監測肝癌的復發，對臨床具有重要意義。AFP水平升高可能與Okuda分期、肝腫瘤惡性程度及是否發生肝臟以外的轉移相關〔6〕，術前AFP升高與肝癌患者預后是否相關，報道結果并不一致。有學者〔7〕研究表明，術前AFP值升高的肝癌患者治療效果往往不夠理想。而Yamada等〔8〕研究表明，AFP值升高與肝癌治療患者的預后不存在顯著的相關性。還有學者研究發現，通過比較AFP值在TACE前后的變化可以預測患者治療的預后情況〔9〕。本研究術前AFP升高預示患者生存時間較不升高者生存時間短。本研究中腫瘤直徑≤3 cm的患者出現死亡的風險僅僅只有腫瘤直徑>3 cm且≤5 cm患者的0.531倍。對于早期肝癌(米蘭標準)來說，射頻消融作為一線的治療手段已經獲得了大多數學者的認同，術后是否需要聯合TACE治療是曾經存在爭議的問題。射頻消融技術的原理決定了治療的病灶體積大小，通常適用于直徑在3～5 cm的病灶，尤其適用于直徑在3 cm以下的早期肝癌。腫瘤直徑越大，出現殘留病灶的概率就越高，有國外學者對于直徑在3 cm以下的小肝癌進行了對比治療研究發現，RFA治療術后聯合TACE治療組與非聯合組比較，兩組的治療效果沒有差別〔10〕，有研究〔11〕用RFA治療術后聯合TACE治療直徑在2～5 cm早期肝癌，與外科手術切除同等直徑大小的兩組病例進行對比研究表明兩組的1、2、3、4年無瘤生存時間和總體生存率無統計學差異。還有學者針對直徑在5 cm以上及多發病灶進行研究發現，RFA術后聯合TACE輔助治療能夠顯著提高患者的總體生存率，達到了與外科手術切除同等的治療效果。本研究提示腫瘤直徑為>3 cm且5 cm較直徑≤3 cm生存時間短。

本研究中對于消融后動靜脈瘺而言，出現消融后動靜脈瘺的患者死亡風險是沒有出現消融后動靜脈瘺患者的2.154倍。本組病例均為醫源性損傷，為繼發性肝臟AVF的一種。主要由穿刺活檢或者消融針進針時機械損傷血管或消融針熱作用導致血管損傷引起，據報道發生率為2.9%～25%〔12〕。本組病例多數為動-門脈瘺，目前主張對于輕度的動靜脈瘺首先用300～500 μm的顆粒進行栓塞，阻斷通過瘺口的血流，減少對碘化油的沖刷作用，進入門脈小分支內的碘化油同時可以起到雙重栓塞的效果，進而腫瘤壞死更加徹底同時減少復發的可能性〔13，14〕。但部分患者封堵動靜脈瘺口會出現瘺口再通，進而恢復腫瘤血供，導致腫瘤復發。本研究發現，出現動靜脈瘺的患者腫瘤復發的概率明顯增高，消融邊緣往往是復發的高發區域，而且多數存在雙重血供，供血動脈纖細曲折，治療困難且效果不佳。

采用射頻消融術后聯合TACE治療早期肝癌既能夠打破老年肝硬化患者無法耐受手術創傷的限制，同時又能克服單獨射頻消融殘留病灶及衛星病灶的問題。腫瘤直徑、AFP、消融后動靜脈瘺能夠顯著影響死亡風險。