參附注射液對急性百草枯中毒患者肺損傷和血清IL-6、IL-8及MMP-9的影響

潘 萌，鄭雷振，尹小君，李大歡，張國秀△

(河南科技大學第一附屬醫院：1.急診科；2.胃腸外科，河南 洛陽 471000)

急性百草枯中毒是我國常見的農藥中毒類型之一，是一種全身性危急重癥疾病。因百草枯致死量小，尚無特效性解毒藥物，若未及時治療，病情危急，病死率明顯升高。肺損傷是百草枯中毒最早發生且發生率最高的并發癥之一，甚至進展至最后誘發急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙等，病死率高達50%以上[1-2]。目前對急性百草枯中毒肺損傷患者，臨床尚無特異性藥物，僅采用洗胃、血液灌流等方法，雖然能挽救患者生命，但對肺損傷缺乏理想效果。百草枯中毒后出現的一系列反應，首先進行的臟器即是肺臟，與中醫“肺位最高，邪必先傷”相一致[3]。參附注射液來源于中醫古方“參附湯”，從人參、附子提取而來，具有補元氣、補脾益肺的功效[4]。現將本院收治的50例急性百草枯中毒患者作為研究對象，對患者采用參附注射液治療，旨在為肺損傷的臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2017年12月至2019年12月收治的50例急性百草枯中毒患者，將其分為兩組。對照組25例，男10例，女15例；年齡25～68歲，平均(47.05±7.96)歲；中毒至診治時間30 min至3 h，平均(1.38±0.43)h；口服20%原液的劑量5～15 mL，平均(7.83±1.83)mL。觀察組25例，男9例，女16例；年齡25～66歲，平均(48.14±8.01)歲；中毒至診治時間30 min至3 h，平均(1.42±0.45)h；口服20%原液的劑量5～15 mL，平均(8.12±1.80)mL。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，可進行比較。該研究符合本院醫學倫理委員會審批標準，且審核通過。所有患者知情本研究，并簽署了同意書。診斷標準：患者出現持續性燒灼痛、惡心嘔吐、呼吸困難等癥狀；口腔、舌黏膜輕度或重度糜爛，無潰瘍及色素沉著；經詢問家屬服用百草枯。 納入標準： (1)所有患者均口服百草枯；(2)具有完整的臨床表現、體格檢查、實驗室指標等資料；(3)患者精神良好、認知清晰。排除標準：(1)既往合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病；(2)合并感染、膿毒癥、凝血機制異常及腦血管疾病；(3)認知異常、精神障礙者。脫落與剔除標準：研究期間主動退出者；因合并其他并發癥死亡者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者入院后及時確診，給予洗胃、導瀉處理，使用環磷酰胺、腎上腺糖皮質激素、維生素E、維生素C等藥物，進行臟器功能支持治療。對照組采用血液灌流，JF-800A型血液灌流器(珠海健帆生物技術有限公司)，先灌流4 h，每2小時檢測1次百草枯濃度，至血液內無百草枯成分停止。觀察組在此基礎上采用參附注射液(雅安三九藥業有限公司)治療，參附注射液50 mL+5%葡萄糖溶液250 mL，靜脈滴注，每天1次，連續14 d。

1.2.2觀察指標 (1)比較兩組患者28 d內病死率及肺纖維化發生率。肺纖維化：患者出現進行性氣急、干咳，肺部濕啰音或捻發音，胸部檢查兩肺中下野有彌散性網狀陰影或結節狀陰影，偶然有胸膜腔積液，增厚或鈣化；肺功能檢查見肺容量減少，彌散功能降低，有低氧血癥。(2)比較兩組患者動脈血氣指標，即在治療前、治療3 d后采集動脈血3 mL，測定動脈血氧分壓(PaO2)、肺泡氣動脈血氧差(PA-aDO2)、氧合分值(PaO2/FiO2)。(3)比較兩組患者治療前、治療后3 d白細胞介素-6(IL-6)、IL-8及血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)，即采集靜脈血后，以酶聯免疫吸附法測定。

2 結 果

2.1兩組患者28 d內病死率及肺纖維化發生率比較 觀察組患者28 d內病死率、肺纖維化發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者28 d內病死率及肺纖維化發生率比較[n(%)]

2.2兩組患者治療前后動脈血氣指標比較 兩組患者治療前動脈血氣指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后的PaO2、PaO2/FiO2水平較治療前明顯增加，PA-aDO2下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后PaO2、PaO2/FiO2水平高于對照組，PA-aDO2低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者動脈血氣指標比較

2.3兩組患者治療前后IL-6、IL-8及MMP-9水平比較 兩組患者治療前的IL-6、IL-8及MMP-9水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后3 d的IL-6、IL-8及MMP-9水平較治療前降低，且觀察組治療后的IL-6、IL-8及MMP-9水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-8及MMP-9水平比較

3 討 論

百草枯是世界范圍內廣泛使用的除草劑，因百草枯導致的急性中毒是臨床常見的中毒類型，并排在中毒領域的第1位。百草枯致死量小，病情進展快，臨床缺乏特異性藥物，治療難度顯著增加。一般成人在口服30～40 mg/kg后，或口服20%原液5～10 mL，多會因不可逆性肺纖維化、多器官功能障礙等癥狀導致死亡，部分患者會在短時間內死亡。當前，百草枯中毒機制的研究進入分子表達及DNA表達領域，并會刺激機體生成大量的活性自由基，引起脂質過氧化等一系列連鎖反應，致組織細胞氧化損害；同時大量炎癥介質及細胞因子的釋放，全程參與了組織器官的損害及臟器纖維化[5]。百草枯中毒導致肺損傷具體機制的相關因素有：(1)百草枯自身或其代謝產物，會直接損害到組織器官，使其受損；(2)百草枯中毒后會釋放大量的活性氧自由基，導致肺臟、肝臟、心臟等組織器官細胞膜脂質過氧化，致重要器官缺氧及其功能損害[6]；(3)百草枯具有強烈的刺激性與腐蝕性，會直接損害組織細胞，機體產生炎癥細胞浸潤，導致一系列應激反應及全身炎癥反應綜合征，待進展至后期，機體重要器官缺氧及高代謝，造成肺損傷[7]。患者在口服百草枯后，內毒素會引起機體肺臟腫脹、肺炎癥細胞浸潤及肺泡結構損壞等情況，導致患者死亡。

當前臨床治療百草枯中毒尚無特異性藥物，入院后及時進行洗胃、導瀉等治療，及時排出體內的毒素；同時利用血液灌流可清除血液循環內的毒素，并根據血液毒物濃度使用一個或多個灌流器，以此盡快降低血液內毒物，促使患者盡快恢復[8]。雖然常規西醫治療能夠清除體內毒素，但難以改善患者肺功能。百草枯中毒后出現的一系列反應，首先進行的臟器即是肺臟，與中醫“肺位最高，邪必先傷”相一致。中醫學對肺損傷的病名并無記載，但對其臨床癥狀，中醫早就有記載。《靈樞·本臟》記載“肺高者上氣，肩息咳。”肺損傷的發生，多是由于感受外邪導致，“正氣存內，邪不可干”，故中醫治療時，以補脾益肺、固表祛邪治療為主。

參附注射液屬于一種扶正固脫、回陽救逆的中藥注射液制劑，來源于古方“參附湯”，從人參、附子中藥提取而來。其中人參具有大補元氣、補脾益肺、生津、安神益智的功效；附子是一種大熱中藥,歸心經,腎經和脾經，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效。現代藥理研究中，參附注射液具有多靶效應，其中人參皂苷具備鈣拮抗劑的作用，能夠阻斷細胞結構的破壞；同時能增強心臟的收縮力及心搏出量，改善心肌功能[9]；此外能降低機體血液黏滯度，改善組織微循環，清除氧自由基，防止會組織器官的受損；烏頭堿具有β、α受體的激動作用，可擴張全身血管，降低心臟負荷、心率及心肌耗氧量；同時能清除體內氧自由基，減輕脂質過氧化程度，提高心肌缺氧耐受能力及機體適應性，預防組織器官損害[10]。本組研究中，觀察組患者28 d內病死率、肺纖維化發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。與劉亞晶等[11]研究相一致，說明百草枯中毒患者經參附注射液治療后，能夠降低肺纖維化發生率，減低病死率，具有一定的治療肺損傷的作用。

百草枯中毒后會改變機體的氧化還原反應，大量炎癥細胞黏附于肺血管內皮細胞，增加血管通透性，導致肺水腫、急性肺損傷等并發癥發生；同時肺損傷、肺泡上皮通透性增加，導致肺部氧交換障礙，誘發低氧血癥[12]。本組研究中，觀察組治療后3 d PaO2、PaO2/FiO2水平高于對照組，PA-aDO2低于對照組(P<0.05)。提示，百草枯中毒后患者采用參附注射液治療，能夠改善患者低氧血癥，增加氧交換功能，以此阻斷肺損傷進展，改善肺水腫、肺損傷癥狀。

IL-6、IL-8是反映機體炎癥反應的重要指標，機體在受到創傷、感染、炎癥刺激下，IL-6、IL-8水平會急劇提高，因患者在合并肺纖維化后，機體呈現炎癥介質“瀑布樣”釋放，進而增加IL-6、IL-8水平。在肺纖維化發生早期，MMPs分泌逐漸增加，活性增強，進而會破壞肺部基底膜，使細胞外基質被降解。MMP-9是MMPs的重要一員，當百草枯中毒發生肺纖維化后，早期MMP-9含量急劇升高，進而降解上皮細胞基底膜的降解，并逐漸沉積，導致肺纖維化的發生。本組研究中觀察組治療后的IL-6、IL-8及MMP-9水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。提示，百草枯中毒后患者逐漸出現肺損傷，對患者采用參附注射液治療后，可降低早期炎癥反應，延緩肺纖維化的進展，減少膠原堆積，對百草枯中毒后肺損傷有較好的治療作用。

綜上所述，參附注射液能夠延緩急性百草枯中毒患者的肺損傷進展，降低肺纖維化發生率，直接對抗毒素對肺部的損傷，改善氧交換功能，降低病死率，改善患者預后，獲得一定的應用價值，值得推廣應用。但本研究仍存在一定局限性，研究樣本量少，且該藥物是否能夠從根本上遏制肺纖維化的發生、進展，是否可作為靶向治療，仍需臨床進一步研究。