他汀聯(lián)合依折麥布對STEMI合并非透析依賴的CKD患者調(diào)脂治療的有效性和安全性*

黃 畢，胡賢康，甘宏薄，向珍賢，竺源松，羅素新

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016)

隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic disease,CAD)和慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的發(fā)病率均增加，CKD患者不僅易并發(fā)急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)[1]，而且CKD是ACS患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素[2]。調(diào)脂治療是ACS的重要治療策略，但由于CKD患者很少被納入ACS的隨機(jī)對照研究，其調(diào)脂策略目前尚無一致意見，調(diào)脂治療的有效性和安全性也尚未完全確定[3]。由于血脂達(dá)標(biāo)是改善ACS患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，且CKD患者具有特殊的藥物代謝特征，明確ACS合并CKD患者的調(diào)脂治療策略是臨床亟待解決的問題。

他汀類調(diào)脂藥是目前指南推薦用于ACS患者控制血脂，促進(jìn)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)達(dá)標(biāo)的首選藥物，但臨床常用的中度強(qiáng)度他汀對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的降幅僅25%～50%，劑量翻倍對LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅為6%左右[4]，且劑量增加后肌痛、肌炎、肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是CKD患者，這些不良反應(yīng)更加明顯[3]。由于CKD患者多合并顯著的血脂異常[5]，主要表現(xiàn)為血清三酰甘油、LDL水平升高、高密度脂蛋白水平降低。研究顯示，CKD患者降脂藥物的使用率較低，血脂的達(dá)標(biāo)率僅10%左右[6]，血脂控制不佳不僅促進(jìn)CKD患者發(fā)生ACS，而且影響ACS患者的預(yù)后。因此，探索合理的調(diào)脂策略對于改善ACS合并CKD患者的預(yù)后具有重要意義。

依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，可減少腸道對膽固醇的吸收，具有良好的安全性[7]。隨機(jī)對照研究顯示，他汀聯(lián)合依折麥布可顯著減少ACS患者的主要心血管不良事件(MACE)，且安全性良好[8]，但對CKD患者臨床證據(jù)有限，尚未見國人中有關(guān)CKD合并ACS患者使用他汀聯(lián)合依折麥布的報(bào)道。本研究擬評估他汀聯(lián)合依折麥布對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)合并非透析依賴的CKD患者調(diào)脂的有效性和安全性，為ACS合并CKD患者制訂合理的調(diào)脂策略提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年2月至2019年4月在本院住院的29例STEMI合并非透析依賴的CKD患者，均使用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂(觀察組)。以同期住院的性別、年齡和臨床資料匹配的38例單用阿托伐他汀調(diào)脂的STEMI合并非透析依賴的CKD患者作為對照組。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查通過，患者簽署知情同意書。STEMI定義為具有典型的缺血性胸痛，心電圖具有典型的ST段抬高，心肌損傷標(biāo)志物升高并有動態(tài)演變。CKD定義為既往有明確肌酐升高，估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2。

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組患者阿托伐他汀劑量均為20 mg，每晚1次，觀察組在阿托伐他汀治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布10 mg，每天1次。STEMI患者入院時(shí)發(fā)病時(shí)間在12 h以內(nèi)或發(fā)病時(shí)間超過12 h，但仍有缺血性癥狀、血流動力學(xué)不穩(wěn)定或致命性心律失常行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療；超過24～48 h的患者擇期行PCI治療。住院期間其他治療包括CAD二級預(yù)防、合并癥的治療，并發(fā)心力衰竭、心律失常等患者加用相關(guān)藥物治療。

1.2.2資料收集

收集兩組患者冠狀動脈造影的病變部位、心臟彩超結(jié)果，以及肌鈣蛋白、B型腦鈉肽、肌酐、血脂等相關(guān)檢測結(jié)果。記錄入院后他汀類調(diào)脂藥物使用情況，出院3～6個(gè)月后隨訪血脂變化及達(dá)標(biāo)率(達(dá)標(biāo)：LDL<1.8 mmol/L)、治療期間的不良反應(yīng)和腎功能改變。隨訪6個(gè)月期間發(fā)生的MACE，包括非致命性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛(UA)入院、卒中、心血管死亡及腎功能不全惡化至需透析治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組年齡、男性患者百分比和體重指數(shù)、既往史、入院時(shí)生命體征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。兩組合并癥均較多，常見高血壓、糖尿病、心力衰竭和房顫，超過一半的患者有吸煙史。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組相關(guān)輔助檢查比較

冠狀動脈造影提示：觀察組、對照組的罪犯血管主要為前降支(分別占44.8%和50.0%)，其次為右冠狀動脈(分別占27.6%和28.9%)，兩組各有3例患者為左主干病變；冠狀動脈三支病變伴鈣化的患者分別占44.8%和36.8%。心臟彩超提示：觀察組、對照組左室射血分?jǐn)?shù)分別為(48.9±7.0)%和(49.6±9.3)%，分別有51.7%和42.1%的患者左室射血分?jǐn)?shù)小于50%；室壁瘤也較常見，兩組分別有34.5%和26.3%的患者并發(fā)室壁瘤形成。觀察組、對照組分別有20.7%和15.8%的患者內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)<30 mL/min。兩組冠狀動脈造影罪犯血管構(gòu)成、冠狀動脈三支病變伴鈣化比例、心臟超聲指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組相關(guān)輔助檢查比較

2.3 兩組主要治療策略比較

觀察組、對照組中分別有82.8%和78.9%的患者接受了支架植入，分別有10.3%和13.2%的患者僅采用球囊擴(kuò)張治療，主動脈球囊反搏(IABP)使用率分別為20.7%和26.3%。藥物治療方面，觀察組、對照組抗血小板治療最常用的為阿司匹林(分別有86.2%和89.5%)和氯吡格雷(分別有65.5%和50.0%)，分別有65.5%和78.9%的患者接受β受體阻滯劑治療，分別有31.0%和31.6%的患者接受抗凝治療，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)的使用率分別為24.1%和18.4%。兩組各種治療項(xiàng)目的使用率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組主要治療策略比較[ n(%)]

2.4 兩組治療前后腎功能和血脂指標(biāo)比較

治療前兩組患者各項(xiàng)腎功能和血脂指標(biāo)水平均無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組患者腎功能指標(biāo)水平較治療前均有所降低，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組總膽固醇、LDL水平較治療前明顯降低(P<0.001)。對照組LDL水平也較治療前明顯降低(P<0.001)，但明顯高于觀察組治療后的LDL水平[(2.3±0.4)mmol/Lvs.(2.0±0.6)mmol/L，P<0.05]。兩組高密度脂蛋白、三酰甘油和脂蛋白a水平在治療前后無明顯差異(P>0.05)。觀察組治療后尿酸、總膽固醇和LDL水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后腎功能和血脂指標(biāo)水平比較

2.5 兩組治療的有效性、安全性和MACE發(fā)生率比較

調(diào)脂治療3～6個(gè)月(中位數(shù)4.8個(gè)月)后，觀察組LDL達(dá)標(biāo)率(LDL<1.8 mmol/L)為58.6%，對照組為18.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。治療期間，觀察組和對照組各有1例患者轉(zhuǎn)氨酶升高(>3倍正常值)，后隨訪降至正常。兩組患者無肌痛及新發(fā)糖尿病。隨訪6個(gè)月，觀察組和對照組分別有1例(3.4%)和5例(13.2%)發(fā)生非致命性心肌梗死(P=0.224)；分別有4例(13.8%)和6例(15.8%)因UA入院(P=1.000)；對照組有1例發(fā)生卒中；總的MACE發(fā)生率分別為17.2%和31.6%(P=0.259)，見表5。兩組患者無心血管死亡發(fā)生，無患者進(jìn)展至需透析治療。

表5 兩組治療有效性、安全性和MACE發(fā)生率比較[ n(%)]

3 討 論

動脈粥樣硬化性心血管疾病是CKD患者常見合并癥，一項(xiàng)對112萬人的研究發(fā)現(xiàn)，中度以上腎功能不全(Ccr<60 mL/min)患者中，14.9%合并CAD[9]。同時(shí)，CKD患者易并發(fā)ACS，據(jù)美國國家心血管資料注冊系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，30.5%的STEMI患者合并CKD，42.9%的非ST段抬高型心肌梗死患者(NSTEMI)合并CKD[10]。CKD也是影響CAD患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，CKD顯著增加ACS患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是ACS患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。調(diào)脂治療是CAD患者治療的基石，同時(shí)，CKD患者常合并明顯血脂代謝紊亂。因此，探索ACS合并CKD患者安全有效的調(diào)脂策略對改善ACS合并CKD患者的預(yù)后具有重要意義。

我國心血管疾病患者血脂調(diào)查結(jié)果顯示，極高危患者LDL達(dá)標(biāo)率僅22%[11]，且ACS合并CKD患者血脂達(dá)標(biāo)率更低。由于CKD患者多年齡大，合并癥多，調(diào)脂藥物的選擇臨床多有顧慮。多個(gè)隨機(jī)對照研究證實(shí)，他汀類降脂藥對于CKD患者相對安全有效，能顯著降低患者M(jìn)ACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。此外，他汀類降脂藥還具有改善動脈僵硬度，減少造影劑相關(guān)的急性腎損傷，延緩腎功能惡化，降低尿蛋白排泄率等作用[15-16]。但研究顯示，ACS患者單用他汀類降脂藥其LDL達(dá)標(biāo)情況不滿意，且部分患者存在他汀類不耐受情況。DYSIS(The Dyslipidemia International Study)Ⅱ ACS研究顯示，ACS患者入院時(shí)LDL達(dá)標(biāo)率為19.0%，隨訪4個(gè)月時(shí)LDL達(dá)標(biāo)率僅37.0%[17]。我國ACS患者使用他汀類單藥治療后LDL達(dá)標(biāo)率僅29.6%[18]，因此，對于ACS合并CKD的極高危患者，單用他汀類調(diào)脂藥效果有限，目前的指南對于他汀類不耐受或單用他汀類LDL不能達(dá)標(biāo)的患者，推薦使用他汀類聯(lián)合依折麥布提高患者血脂達(dá)標(biāo)率[19]。

依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，可降低LDL、三酰甘油和小而密LDL(sdLDL)[20]。隨機(jī)對照研究顯示，他汀聯(lián)合依折麥布可顯著降低ACS患者M(jìn)ACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IMPROVE-IT(IMProved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial)研究顯示，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布可顯著降低ACS患者心血管死亡、冠狀動脈事件和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)[8]。對IMPROVE-IT研究的事后分析顯示，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布較單用辛伐他汀可更顯著地降低CKD(eGFR 30～60 mL·min-1·1.73 m-2)患者M(jìn)ACE發(fā)生率[21]。中國學(xué)者研究顯示，他汀聯(lián)合依折麥布可顯著提高ACS患者PCI術(shù)后1個(gè)月LDL-C達(dá)標(biāo)率、顯著降低PCI術(shù)后12個(gè)月MACE的發(fā)生率[22]。而且有研究顯示，他汀聯(lián)合依折麥布可使易損斑塊趨于穩(wěn)定,縮小斑塊面積[23]。但對于國人ACS合并CKD的患者使用他汀聯(lián)合依折麥布聯(lián)合調(diào)脂治療，目前尚未見報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，STEMI合并CKD患者基礎(chǔ)疾病多，冠狀動脈病變重，多為三支血管病變伴鈣化，符合CKD患者冠狀動脈病變的特征[24]。本研究中患者他汀類調(diào)脂藥均選擇阿托伐他汀，劑量均為常規(guī)劑量20 mg，每晚1次。目前研究顯示，對于eGFR>30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，因?yàn)榇蟛糠炙〗?jīng)過肝臟代謝，往往無需調(diào)整他汀的劑量，但對于eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2的患者，部分他汀的用量可能受到限制(如瑞舒伐他汀為5～10 mg)，而阿托伐他汀無需調(diào)整劑量[25]。因此，對于腎功能嚴(yán)重受損又需要血脂達(dá)標(biāo)的患者可選擇阿托伐他汀。本研究使用他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂治療3～6個(gè)月后，58.6%的患者血脂達(dá)標(biāo)，和袁秀等[22]報(bào)道結(jié)果一致，而對照組LDL達(dá)標(biāo)率僅18.4%，觀察組LDL水平也較對照組低，提示和非CKD患者類似，他汀聯(lián)合依折麥布較單用他汀可顯著降低ACS合并CKD患者的血脂水平，提高血脂達(dá)標(biāo)率。值得注意的是，本研究以LDL<1.8 mmol/L作為血脂達(dá)標(biāo)值，但根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)發(fā)布的新版血脂異常管理指南建議，對于高危ACS患者LDL的調(diào)脂治療目標(biāo)已從1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L[26]，如參照此血脂目標(biāo)，本研究僅2例患者達(dá)標(biāo)，提示對于ACS合并CKD患者，血脂達(dá)標(biāo)仍然是較棘手的問題，尚需更多的研究評估提高這類特殊患者血脂達(dá)標(biāo)的策略。安全性方面，不管是SHARP研究(Study of Heart and Renal Protection)還是IMRPOVE-IT研究均顯示，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀未加重腎臟損傷[8，27]。本研究結(jié)果也顯示，他汀聯(lián)合依折麥布不僅未加重腎損傷，而且有改善腎功能的作用。有研究顯示，CKD患者使用依折麥布后顯著降低尿清蛋白和肌酐比值，糖尿病和高脂血癥患者可減少尿清蛋白的排泄，具有潛在的腎臟保護(hù)作用[28]，結(jié)合已知的他汀的腎臟保護(hù)作用[16]，提示他汀聯(lián)合依折麥布可能具有腎臟保護(hù)的協(xié)同作用，但需更多的研究證實(shí)。本研究還顯示，他汀聯(lián)合依折麥布不良反應(yīng)發(fā)生率低，和相關(guān)研究報(bào)道相似[8，22]，提示對于ACS合并CKD患者，他汀聯(lián)合依折麥布的調(diào)脂策略安全有效。此外，本研究顯示，雖然兩組患者隨訪6個(gè)月時(shí)MACE發(fā)生率無明顯差異，但觀察組由于血脂達(dá)標(biāo)率高，長期隨訪心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能較單用他汀治療患者低。

綜上所述，ACS合并非透析依賴的CKD患者使用他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂，可顯著提高血脂達(dá)標(biāo)率，不良反應(yīng)發(fā)生率低，不僅未使腎功能惡化，而且有改善腎功能的趨勢。但本研究尚存在以下局限性：(1)觀察性研究，雖選取單用他汀患者作為對照，但非隨機(jī)對照研究，因此，需隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論；(2)單中心研究，樣本量小；(3)只選擇了單用阿托伐他汀的患者作為對照，不除外選擇偏倚；(4)隨訪時(shí)間短，心血管事件的發(fā)生率可能受影響。因此，尚需多中心、大樣本及長期的隨訪研究明確他汀聯(lián)合依折麥布對ACS合并CKD患者調(diào)脂治療的有效性、安全性及對MACE的影響。