左乙拉西坦治療兒童癲癇的療效及其對肝功能、血清MDA和8-OHDG的影響

段瑞強 高慧麗 劉瑩

(1 河南省新鄭市人民醫院兒科，河南 新鄭 451100； 2 鄭州大學第三附屬醫院兒科)

癲癇是由大腦神經突發性異常放電所引起短暫性大腦功能障礙性疾病，是一種常見的神經系統疾病，可對患者的身體、認知功能產生負面影響，也是導致兒童智力損害和發育落后的重要原因[1-2]。兒童癲癇具有發作性、短暫性、相對刻板性以及反復性等特點[3]。研究發現，癲癇患者存在不同程度認知障礙、社會生活能力下降等表現，嚴重影響患者的身心健康以及生活質量，給患者的家庭和社會帶來沉重的負擔[4]。目前，兒童癲癇仍以藥物治療為主，如丙戊酸鈉(VPA)等，但是治療效果仍不理想。左乙拉西坦(LEV)作為一種高效的廣譜抗癲癇藥物，其可通過調節神經遞質釋放，發揮抗癲癇作用，可用于治療部分發作性癲癇或全身性癲癇，對改善患兒的認知也有一定的作用[5-6]。因此，本研究旨在探討LEV治療兒童癲癇的療效及其對肝功能、血清丙二醛(MDA)和8-羥基脫氧鳥苷(8-OHDG)的影響，為其臨床用藥治療兒童癲癇提供參考。現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月在新鄭市人民醫院兒科接受治療的兒童癲癇患者160例，納入標準：①符合兒童癲癇診斷標準[7]；②首次接受癲癇治療的兒童；③有明確的癲癇發病情況及反復發作史；④所有患兒監護人均簽署知情同意書。排除標準：①存在外傷、器質性腦損傷者；②存在認知及精神異常無法配合治療者；③存在心肝腎等系統疾病者；④存在自身免疫性疾病或遺傳性代謝疾病者。按照隨機數字表法將患者隨機分為觀察組(n=80)和對照組(n=80)。觀察組患者男43例，女37例；年齡2～14歲，平均年齡(4.76±2.25)歲；病程3～50個月，平均病程(21.29±5.54)月；體質量9.50～20.83 kg，平均體質量(16.25±3.41)kg；根據癲癇不同發作類型，分為部分性發作(31例)、全面性發作(44例)、其他(5例)。對照組患者男48例，女32例；年齡2～13歲，平均年齡(4.11±2.63)歲；病程3～48個月，平均病程(20.37±4.89)月；體質量9.82～21.76 kg，平均體質量(16.49±3.55)kg；根據癲癇不同發作類型，分為部分性發作(28例)、全面性發作(46例)、其他(6例)。兩組患者的年齡、性別、病程、發作類型等一般資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經獲得我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

觀察組患者采用LEV(浙江京新藥業股份有限公司)治療，初始劑量10 mg/(kg·d)，每天2次，每周增加10 mg/(kg·d)，最大劑量40 mg/kg。對照組患者采用VPA(遼寧格林生物藥業)治療，初始劑量10 mg/(kg·d)，每天1次，睡前口服，每周增加5 mg/(kg·d)，最大劑量30 mg/(kg·d)。兩組患者均在4周內增加至維持劑量，隨訪時間6個月。

1.3 肝功能指標與血清MDA、8-OHDG水平檢測

所有患者均在入院時及治療后6個月在空腹狀態下采集外周靜脈血10 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，取上清液置于-80℃保存待測。采用日立7600全自動生化分析儀檢測患者血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)水平；采用酶聯免疫吸附法檢測血清中MDA和8-OHDG水平。血清MDA試劑盒購自北京方程生物科技有限公司，血清8-OHDG試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。所有操作均按照試劑盒說明書嚴格進行。

1.4 療效評估

根據治療期間兒童癲癇發作頻次、發作癥狀等進行療效判斷，分為控制(完全不發作)、顯效(臨床發作減少≥75%)、有效(50%≤臨床發作減少<75%)、無效(臨床發作減少<50%)，總有效率=(控制+顯效+有效)/總例數×100%[8]。記錄兩組患者治療過程中惡心嘔吐、納差、頭暈、嗜睡等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療6個月時，觀察組和對照組患兒治療總有效率分別為95.00%、83.75%，兩組比較差異有顯著性(χ2=5.331，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前、后肝功能指標比較

觀察組患者治療前后血清中ALT、AST、GGT水平比較差異無顯著意義(P>0.05)；對照組治療后血清中ALT、AST、GGT水平較治療前明顯升高(t=3.896～4.327，P<0.05)；觀察組治療前后血清中ALT、AST、GGT差值與對照組相比，差異有統計學意義(t=4.952～6.139，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.3 兩組患者治療前、后血清MDA和8-OHDG水平比較

對照組患者治療后血清中MDA、8-OHDG水平與治療前相比，差異無顯著性(P>0.05)；觀察組患者治療后血清中MDA、8-OHDG水平較均治療前明顯降低(t=8.792，5.014，P<0.05)；觀察組治療前后血清中MDA、8-OHDG差值與對照組相比，差異有顯著性(t=7.258、6.114,P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清MDA和8-OHDG水平比較

2.4 血清中MDA、8-OHDG對LEV治療兒童癲癇療效的預測價值

ROC曲線顯示，血清中MDA的水平預測LEV治療兒童癲癇有效的AUC約為0.857(95%CI=0.755～0.958，P<0.05)，診斷的靈敏度和特異度分別為74.2%以及78.9%；血清中8-OHDG水平預測LEV治療癲癇有效的AUC約為0.823(95%CI=0.706～0.939，P<0.05)，診斷的靈敏度和特異度分別為80.6和73.7%。見圖1。

圖1 血清中MDA、8-OHDG對LEV治療兒童癲癇療效的診斷價值

2.5 兩組患者治療后不良反應發生情況比較

觀察組治療后惡心嘔吐4例，納差2例，頭暈1例，嗜睡2例，總不良反應的發生率為11.25%，對照組治療后惡心嘔吐7例，納差4例，頭暈5例，嗜睡6例，總不良反應的發生率為27.50%。觀察組患者治療后總不良反應的發生率明顯低于對照組(χ2=6.762，P<0.05)。

3 討 論

兒童癲癇作為一種慢性腦功能障礙疾病，其發病機制較復雜，大約1/3的患兒使用藥物治療后難以控制，進而發展為難治性癲癇，增加患兒的治療難度。如不能及時控制癲癇發作，患兒可出現中樞神經功能紊亂，并出現高碳酸血癥和低氧血癥等，影響患兒情緒，降低其注意力，最終影響患兒的后續學習和生長發育[9-10]。因此，控制癲癇患兒的臨床癥狀，改善患兒情緒行為及認知功能，對提高患兒生活質量、促進身心健康發展至關重要[11]。本研究結果示，觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對照組，觀察組患兒的不良反應發生率低于對照組，差異均有統計學意義，說明LEV治療兒童癲癇的效果更好、安全性更高，與王冬等[7]研究報道的結果相一致。RAMY等[12]研究也發現，LEV治療后癲癇患者的發作頻率明顯降低，并且可以明顯地改善患者的認知功能。

VPA是目前常用的廣譜抗癲癇藥物，對各種類型的癲癇均有作用。但是，VPA治療后可引起血液系統、神經系統等不良反應，同時對患兒肝功能也有不同程度損害，表現為氨基轉移酶升高等[13]。研究發現，VPA及其代謝產物所誘導的線粒體功能障礙與肝毒性有關[14]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清ALT、AST、GGT水平與治療前比較無明顯差異，對照組治療后血清ALT、AST、GGT水平均明顯高于治療前，觀察組治療前后血清中ALT、AST、GGT差值均低于對照組，差異具有統計學意義，提示LEV治療兒童癲癇所致肝毒性作用低于VPA，更適合用于兒童癲癇治療。同時，VPA及其代謝產物可導致人體內氧化應激反應增高。兒童癲癇的發生與機體氧化應激密切相關。研究發現，氧化應激可以造成人機體內氧自由基代謝失衡，產生的過多自由基可以造成神經細胞損傷，進而引發癲癇[15]。MDA、8-OHDG作為機體氧化應激反應的重要指標，可反映細胞損傷程度。MDA是脂質過氧化作用的主要產物，可反映機體內脂質過氧化的強度、速率及組織受自由基損傷的程度。MDA具有細胞毒性和遺傳毒性作用，在與氧化應激有關的某些疾病中呈現高水平。研究發現，癲癇患者血清中MDA水平明顯高于正常人，且與患者病情嚴重程度、認知損害程度具有相關性[16]。8-OHDG是DNA氧化終產物，是一種氧化性加合物，并在檢測DNA氧化損傷中發揮重要作用。相關的研究表明，癲癇發作組患者血清中8-OHDG含量明顯高于對照組，其水平變化與癲癇的發作密切相關[17]。本研究結果顯示，LEV治療后的癲癇患兒血清中MDA、8-OHDG的水平明顯低于治療前，觀察組治療前后血清中MDA、8-OHDG水平差值明顯高于對照組，說明LEV對減輕癲癇患兒腦損傷及氧化應激反應效果更好，與張毅斌等[18]報道的結果基本一致。ROC曲線結果顯示，血清中MDA、8-OHDG預測LEV治療兒童癲癇有效的AUC均大于0.50，說明了血清中MDA、8-OHDG對LEV治療兒童癲癇的療效評估具有重要價值。

綜上所述，LEV治療兒童癲癇的有效性、安全性均優于VPA，LEV能有效降低癲癇患兒血清中MDA、8-OHDG水平，且血清中MDA、8-OHDG水平對LEV治療兒童癲癇的療效有較好的預測價值。但是，本研究為單中心研究，樣本數量較少，且隨訪時間較短，結果可能存在一定偏差，相關結論尚需進一步研究論證。