脂蛋白相關磷脂酶A2預測阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者伴缺血性腦血管病的臨床價值

嵇朋 孫根 屈雪萍 寇啟星 郭向東 江利敏

1鄭州市第三人民醫院（河南大學腫瘤醫院）神經內科（鄭州450000）；河南中醫藥大學第一附屬醫院2耳鼻喉科，3體檢中心（鄭州450000）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種在成年人中高度流行的睡眠障礙［1］。近年來，隨著對OSAHS 研究的不斷深入，OSAHS 伴發的缺血性腦血管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）逐漸引起神經內科領域的關注。OSAHS 已被證實是ICVD 的獨立危險因素之一，并且可能影響病情發展及預后結局［2］。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型炎性標志物，不僅是心血管疾病和動脈粥樣斑塊活動的獨立危險因素之一［3］，而且與缺血性卒中的風險增加密切相關［4］。然而，國內外關于OSAHS 患者中Lp-PLA2 與ICVD 的發生之間的關系研究較少。本研究旨在探討OSAHS 患者的Lp-PLA2 水平與ICVD 之間的關系，以及Lp-PLA2對OSAHS 患者發生ICVD 的預測作用及臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續納入2018年1月至2020年2月鄭州市第三人民醫院神經內科收治的OSAHS 患者93 例，診斷均符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011 修訂版）》分類標準［5］。缺血性腦血管病包括：腦梗死，短暫性腦缺血發作，可逆性缺血性神經功能缺失等疾病。排除標準：（1）年齡＜18 歲或＞85 歲；（2）中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；（3）上呼吸道抵抗綜合征；（4）發作性睡病；（5）運動障礙；（6）接受過OSAHS 治療；（7）慢性酒精中毒；（8）惡性腫瘤；（9）妊娠期婦女；（10）急性或慢性感染；（11）自身免疫性疾病；（12）合并嚴重心肝腎等臟器器質性損害；（13）拒絕參加本研究。所有患者根據是否合并ICVD 分為OSAHS 伴ICVD 組（38 例）和OSAHS 不伴ICVD 組（55 例）。本研究已通過作者醫院醫學倫理委員會批準通過（倫理批件號：2017-04-01-K01），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集所有入組患者的人口統計學資料如年齡、性別，體質量指數（BMI），相關血管危險因素（如高血壓病，糖尿病，冠心病，高脂血癥），個人史（如吸煙、飲酒史）等信息。

1.2.2 Lp-PLA2 水平檢測于入院第2 天的清晨采集空腹外周靜脈血3 mL，置于EDTA 抗凝管中，使用酶聯免疫吸附測定（ELISA）測量血清Lp-PLA2水平。

1.2.3 多導睡眠圖評估所有入組患者進行一夜的多導睡眠圖（polysomnography，PSG）監測檢查。記錄呼吸暫停-低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）。AHI 定義為監測的睡眠中每小時發生的呼吸暫停和呼吸不足事件的總數。同時測定氧飽和度指數（oxygen desaturation index，ODI）、最小動脈血氧飽和度（minimal arterial oxygen saturation，Mini SaO2）、平均動脈血氧飽和度（mean arterial oxygen saturation，Mean SaO2）。

1.3 統計學方法應用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計學分析，對定量資料進行正態性和方差齊性檢驗，符合正態分布的用均數±標準差表示，組間比較采用LSD-t檢驗。定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。二元logistic 回歸分析OSAHS患者伴ICVD 的相關危險因素。應用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）分析Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預測價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料及Lp-PLA2水平對比與OSAHS不伴ICVD 組相比，OSAHS 伴ICVD 組患者年齡較大，AHI、ODI、Lp-PLA2 水平及高血壓病患病率較高（P＜0.05）。兩組患者性別、BMI、吸煙及飲酒史，冠心病、糖尿病、脂代謝紊亂患病率及Mini SaO2等差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料及Lp-PLA2 水平對比Tab.1 Comparison of clinical data and Lp-PLA2 levels between the two groups

2.2 OSAHS 伴ICVD 的相關危險因素的分析對OSAHS 患者伴ICVD 的相關危險因素的進行二元logistic 回歸分析，發現年齡越小（OR= 0.910，95%CI：0.866 ～0.956）、AHI 越低（OR= 0.913，95%CI：0.853 ～0.977）是OSAHS 患者合并ICVD 的保護因素，Lp-PLA2升高（OR=1.033，95%CI：1.018 ～1.049）是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素，見表2。

表2 OSAHS 患者伴ICVD 的相關危險因素的logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors associated with ICVD in OSAHS patients

2.3 Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預測價值Lp-PLA2預測OSAHS患者伴ICVD的ROC曲線下面積為0.805（95%CI：0.710 ～0.880，P＜0.001），Lp-PLA2最佳預測值為257.39 ng/mL（敏感度86.8%，特異度67.3%），見圖1。

圖1 Lp-PLA2 預測OSAHS 患者伴ICVD 的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of Lp-PLA2 predicting OSAHS patients with ICVD

3 討論

有關OSAHS 引起腦血管疾病的確切機制目前尚不明確，可能是夜間阻塞性呼吸暫停發作可引起間歇性低氧血癥發生，由于交感神經的活化和內皮素等血管收縮物質的釋放，導致血壓急劇升高及血管事件的發生［6］。有學者提出OSAHS 患者在慢性缺氧情況下，會刺激炎性因子大量釋放，誘導全身炎癥反應，從而加速動脈粥樣硬化［7］。氧化應激和炎癥反應，可能是OSAHS患者誘發缺血性腦血管病發病的關鍵因素，OSAHS 患者合并高血壓病、缺血性卒中和心肌缺血的風險明顯升高［8-10］。

Lp-PLA2是磷脂酶A2的超家族成員，主要是由單核細胞和巨噬細胞在炎癥前期產生的保守酶，能夠產生如溶血磷脂酰膽堿和非酯化脂肪酸等物質，上述物質具有促炎作用，能夠促進體內炎癥反應發生和參與動脈粥樣硬化過程，同時與血管壁改變中涉及的信號通路活化相關［11］。Lp-PLA2 有兩種形式，超過80%的血漿Lp-PLA2 與低密度脂蛋白上的載脂蛋白B 結合，而其余部分與低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白A 結合參與血液循環［12-13］。

流行病學研究［14-16］表明，Lp-PLA2 能夠協同低密度脂蛋白膽固醇的有害作用和易損斑塊脆弱性、心腦血管事件發生。患有OSAHS的肥胖兒童中Lp-PLA2 血漿活性升高，當存在內皮障礙或經行腺扁桃體切除術治療OSAHS 后，Lp-PLA2 活性降低［17］。常保強等［18］發現OSAHS 患者血漿Lp-PLA2水平升高，提示其體內存在Lp-PLA2 相關性炎性反應，OSAHS 伴腦梗死患者炎性反應明顯且持續時間較長。XU 等［19］發現Lp-PLA2 可能與OSAHS患者的OSAHS嚴重程度和心血管事件的發生有關，其可能是OSAHS 患者發生心血管事件的重要獨立預測因子。另有研究［15］表明，Lp-PLA2 活性較高的患者發生冠心病和卒中的風險更高，提出Lp-PLA2活性是普通人群中冠心病和缺血性卒中的重要預測指標。劉貞等［20］發現增強型體外反搏可降低不穩定型心絞痛患者血漿LP-PLA2水平，改善血管內皮舒張功能。由此可見，Lp-PLA2 產生的炎性物質誘導的體內炎癥反應可能在OSAHS 及缺血性心腦血管事件發病中起重要作用。

本研究發現，OSAHS 伴ICVD 組的Lp-PLA2 水平顯著高于OSAHS不伴ICVD組，并進一步分析發現Lp-PLA2 升高是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素，升高的Lp-PLA2水平對OSAHS并發缺血性腦血管病具有一定的預測價值，與國外研究結果相似［21-22］。MOISE 等［21］發現Lp-PLA2 水平與OSAHS 嚴重程度有關，可用于預測合并代謝綜合征的OSAHS 患者心血管事件的發生。BAKCI 等［22］研究證實喚醒指數較高的OSAHS 患者的LP-PLA2 水平較高，可能容易出現心腦血管事件。結合上述結果，筆者分析Lp-PLA2 促使OSAHS 患者合并ICVD 的原因，可能是夜間低氧血癥誘導了氧自由基的產生，機體處于低水平的炎癥狀態，Lp-PLA2 催化水解低密度脂蛋白表面的磷脂，繼而釋放溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，這些介質觸發了炎癥級聯反應，誘發動脈粥樣硬化斑塊破裂，從而導致ICVD的發生。

綜上所述，Lp-PLA2 與OSAHS 患者ICVD 的發生有關，且高水平的Lp-PLA2可能對OSAHS患者伴ICVD 具有一定的預測價值。Lp-PLA2 在臨床監測方法簡便，患者易于接受，Lp-PLA2有望成為一種理想的評價OSAHS 發生缺血性腦血管病的血液參考標志物。本研究為單中心研究，數據來源較局限；其次，未針對Lp-PLA2 能有進一步的治療措施相關研究。故仍需大樣本多中心臨床研究及縱向研究證實，且其機制尚需進一步探索。