腦小血管病患者中血管內皮生長因子、超敏C反應蛋白水平與臨床癥狀及神經功能受損的關系

楊 鑫，彭 濤，劉 婷，張 利，甘新宇，吳 熠

(1.西部戰區總醫院輸血科，四川 成都 610081；2.成都醫學院第一附屬醫院檢驗科，四川 成都 610000；3.四川省廣安市人民醫院檢驗科，四川 廣安 638500)

腦小血管病(cerebral small-vcssel disease，CSVD)指腦內小血管病變，是由多種病因導致的腦內小動脈、小靜脈、微小動脈、微靜脈、毛細血管等所致的臨床、影像、病理綜合征，發病隱匿，發展緩慢，卻影響較大，占所有卒中病因的25%～30%[1]。CSVD導致死亡率相較于大血管疾病較低，但復發率高，患者可出現認知、運動、情感障礙，受到廣泛的臨床關注。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為目前已知具有最強內皮細胞有絲分裂原，誘導血管生成的相應細胞因子，在促進新生血管形成的同時，還具有直接神經營養與保護作用[2]。超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是急性期時相蛋白，腦組織損傷發生時明顯升高，在認知能力損傷中具有重要作用，其濃度變化可反映腦組織損傷嚴重程度[3]。本研究觀察CSVD患者VEGF及hs-CRP水平，探討與患者臨床癥狀的關系，分析與神經功能缺損的相關性，旨在改善患者預后，為疾病的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2019年8月在西部戰區總醫院經磁共振證實為CSVD的138例患者，納入標準：①符合《腦小血管病的診治專家共識》中CSVD診斷標準[4]，并經影像學檢查證實；②不限年齡與性別。排除標準：①大面積腦梗死；②合并顱腦腫瘤、顱腦外傷史、顱內感染性疾病；③合并腦部腫瘤；④合并精神疾病史，如阿爾茨海默癥、額顳葉癡呆等；⑤合并中樞神經退行性疾病，如帕金森綜合征；⑥合并腦白質病變，如皮質下動脈硬化性腦病等；⑦合并其他病變造成的機體功能障礙；⑧合并嚴重視聽障礙，不能夠配合量表調查或拒絕參加此項研究者。男75例，女63例；年齡39～79歲[(68.56±6.10)歲]；既往史：高血壓病史83例，糖尿病病史31例，高血脂病史38例，心臟病史19例。本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 血清指標檢測采集患者空腹肘靜脈血3 ml，3500 r/min離心10 min，取血清，VEGF含量檢測采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由深圳晶美生物功能有限公司；hs-CRP含量檢測采用散射比濁法檢測，試劑盒由深圳普門科技股份有限公司，檢測步驟嚴格按照說明書操作。

1.3 評價標準①認知功能障礙：采用蒙特利爾認知評估(MoCA)量表[5]，從視空間與執行功能、記憶、語言、命名、注意、計算、定向、抽象思維8個維度，共11項檢查，受教育年限≤12年者總分加1分，總分30分，分數越低代表患者認知功能受損越嚴重，總分<26分代表認知功能損害發生。②步態障礙：患者出現行走困難、步態笨拙，在行走或是轉身過程中存在平衡障礙，并排除小腦共濟失調以及深感覺損害。③頭暈和眩暈：表現為頭暈目眩，失去平衡，尤其是在行走站立時明顯，并排除耳鼻喉科問題、前庭周圍眩暈等。④尿失禁：患者出現排尿自控能力損傷，并排除非中樞性失尿。⑤短暫性腦缺血：依照國立神經病學與中風研究所(NINDS)相應標準[6]，24 h內具卒中相關癥狀。⑥神經功能缺損程度評價：采用神經功能缺損(NIHSS)[7]評分，該量表針對意識恢復、面癱改善、水平凝視、言語表述、步行水平、手足運動評分，得分0～42分，分數越高代表神經功能缺損越嚴重。<4分代表輕度缺損，4～15分代表中度缺損，>15分代表重度缺損。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計學軟件分析數據。計量資料多組間比較采用F檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；多因素分析采用Logisitic線性回歸模型；相關性分析采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同分類CSVD患者VEGF及hs-CRP水平比較存在認知功能障礙、頭暈和眩暈、短暫性腦出血癥狀患者血清VEGF水平低于無相應癥狀患者，hs-CRP水平高于無相應癥狀患者(P<0.05)。見表1。

表1 不同分類CSVD患者VEGF及hs-CRP水平比較

2.2 CSVD患者VEGF及hs-CRP水平的影響因素分析認知功能障礙、頭暈和眩暈、短暫性腦缺血癥狀是CSVD患者血清VEGF、hs-CRP水平的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 CSVD患者VEGF、hs-CRP水平的影響因素分析

2.3 不同神經功能缺損程度患者血清VEGF及hs-CRP水平比較輕度損傷組血清VEGF水平高于中度組，中度組高于重度組；輕度損傷組血清hs-CRP水平低于中度組，中度組低于重度組(P<0.05)。見表3。

表3 不同神經功能缺損程度患者血清VEGF及hs-CRP水平比較

2.4 血清VEGF及hs-CRP水平與神經功能缺損程度關系分析CSVD患者神經功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關(r=-0.475，P<0.05)，與hs-CRP水平呈正相關(r=0.396，P<0.05)。

3 討論

CSVD好發于老年人，其發生約占腦血管疾病20%左右，臨床多表現為注意力減退、處理信息速度減緩、記憶力降低、語言障礙等認知損傷[8]。若不及時治療，隨患者病情加重，可進一步發展為血管性癡呆、阿爾茨海默癥等，嚴重影響患者生活質量水平，加重家庭與社會負擔。研究報告[9]指出CSVD和遺傳、代謝、創傷、感染等多種因素具有相關性，多種因素均引起腦部小血管內皮功能發生病變，血腦屏障受損，引起淀粉樣沉積。VEGF為重要血管生成肽，可于血管內皮區和受體結合，促進腦組織缺血區血管內皮細胞增生，腦組織灌注恢復，進一步改善神經細胞生長微環境，改善周圍神經元以及神經膠質細胞損傷，促進神經功能恢復，VEGF 是腦組織損傷再生修復重要標志物[10]。hs-CRP是一種急性時相蛋白，當機體處于炎癥、損傷、缺血、缺氧狀態時，其濃度迅速升高，參與動脈粥樣硬化形成，加重腦損傷，影響神經功能恢復[11]。本研究探討了CSVD患者血清VEGF、hs-CRP水平與臨床癥狀與神經功能缺損之間的關系。

蔡姝萍等[12]研究結果顯示VEGF降低可增加腦血管疾病患者認知障礙風險。郭敏等[13]研究也表明hs-CRP水平增高對神經細胞有毒性作用，易導致CSVD患者認知功能受損。本研究結果顯示發生認知功能障礙患者血清VEGF 水平低于未發生患者，hs-CRP水平高于未發生患者，與上述研究結果一致。進一步比較神經功能輕度損傷組、中度損傷組以及重度損傷組血清VEGF、hs-CRP水平差異，結果顯示CSVD患者神經功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關，與hs-CRP水平呈正相關。VEGF一方面可促進血管形成，影響海馬區正常的血液灌流，在一定程度上影響認知水平；另一方面可激活星型膠質，星型膠質細胞對維持中樞神經系統穩態、調控與支持神經元、合成神經遞質、調節腦血流以及神經元突觸誘導功能均具有重要作用，因此可進一步幫助認知損傷的改善。hs-CRP增高影響認知功能，可能是經血管炎癥反應實現的，hs-CRP和內皮細胞以及平滑肌細胞相互作用，補體系統激活，炎癥細胞活化，造成血管內膜損傷；hs-CRP誘導黏附分子表達，導致血管破壞；hs-CRP對神經細胞有直接毒性作用。

本研究也顯示VEGF水平影響CSVD患者頭暈和眩暈以及短暫性腦缺血癥狀，眩暈與腦血液供應不足有明顯關系，VEGF表達可在腦與心臟中誘導目標區域新血管形成，增加血流量以及氧供應，減輕腦部缺血狀態，進一步緩解患者頭暈與眩暈癥狀。阮清源等[14]研究結果顯示hs-CRP水平與患者短暫性腦缺血嚴重程度呈正相關。導致短暫性腦缺血的主要原因為血管本身病變，例如動脈粥樣硬化或是嚴重血管狹窄等，hs-CRP和血管內皮功能有關，是反映動脈粥樣硬化程度的良好指標，hs-CRP水平與CSVD患者頭暈和眩暈以及短暫性腦缺血癥狀相關。本研究結果顯示尿失禁、步態障礙患者血清VEGF、hs-CRP水平水平無明顯差異，排尿和步態主要和額葉前部結構、基底節等區域的控制有關。Pasi等[15]研究結果顯示CSVD也可出現尿失禁和步態障礙，但其發生機制仍尚需進一步研究。

綜上所述，CSVD患者神經功能缺損程度與血清VEGF水平呈負相關，與hs-CRP水平呈正相關，血清VEGF、hs-CRP水平與患者認知功能障礙、頭暈和眩暈、短暫性腦出血癥狀有關。