鹽酸多奈哌齊與尼莫地平對老年腦梗死后血管性癡呆患者血清脂蛋白相關磷脂酶A2、腦源性神經營養因子和血管緊張素1-7水平的影響

周 玉，李天民，樊 燦，景紅萍，魏 天

(河南省南陽市南石醫院神經內科三病區，河南 南陽 473000)

血管性癡呆(VD)通常指由腦血管病變引起的腦損害所致的癡呆[1]，由于腦血管病的病灶涉及顳葉、額葉及邊緣系統，因而容易造成患者注意、記憶、語言以及執行功能等高級認知功能出現嚴重受損，該病在我國發生率僅次于阿爾茨海默氏病[2]。由于VD病情通常呈階梯型發展，因此及早發現并采取相應措施進行治療，對于其病情的延緩以及轉歸均有一定積極意義。目前根據相關研究[3]報道顯示，發現膽堿酯酶抑制藥鹽酸多奈哌齊和鈣離子拮抗藥尼莫地平對 VD均有較好的治療作用，且安全性均高，目前大多研究均只證明該藥物對VD具有較好療效，并無相關報道提示該藥物對患者血清水平的影響作用。因此本研究除了對鹽酸多奈哌齊與尼莫地平在VD疾病中的治療效果進行比較外，同時探討其對血清脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)、腦源性神經營養因子(BDNF)及血管緊張素1-7(Ang1-7)水平的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年6月至2020年6月收治的老年腦梗死后血管性癡呆患者225例，納入標準：①符合由中華醫學會神經病學分會2002年制定《血管性癡呆診斷標準草案》[4]中關于VD的相關診斷標準；②存在腦卒中史，且腦卒中前無認知功能障礙；③臨床資料相對完整；④家屬及患者本人均對本研究具有知情權且簽署知情同意書。排除標準：①入院前接受過其他藥物治療者；②存在神經功能損害史或精神疾病史者；③顱腦部位合并患有其他器質性疾病者；④由其他原因造成的認知功能障礙者。將所選患者依據治療方法不同分為鹽酸多奈哌齊組115例和尼莫地平組110例。鹽酸多奈哌齊組男64例，女51例，年齡60～78歲 [(69.51±7.59)歲]；尼莫地平組男61例，女49例，年齡61～79歲 [(69.12±7.36)歲]。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(P<0.05)，具有可比性。本研究通過了醫院倫理委員會批準。

1.2 方法①藥物治療：兩組患者均給予抗血小板藥物、控制血壓和血糖藥物及其他汀類藥物等基礎藥物治療，鹽酸多奈哌齊組在此基礎上給予鹽酸多奈哌齊片(陜西方舟制藥有限公司，國藥準字號H20030582，規格5 mg/片)口服，5 mg/次，每天1次。尼莫地平組口服尼莫地平(山西亞寶藥業有限公司，國藥準字號H20103791，規格20 mg/片)，1片/次，每日3次。兩組均連續服藥12周，并在治療過程中對患者血尿常規進行檢查以適當調整藥量。②檢測血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平：分別于治療前及治療12周后，收集各組患者5 ml清晨靜脈空腹血，并加入枸櫞酸鈉抗凝，再將其放置于離心機，3000 r/min，10 min離心，最后取上清放于-70 ℃超低溫冰箱中保存待測，均采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，其中Lp-PLA2和Ang1-7 檢測試劑盒均購自南京建成生物工程研究所公司，BDNF試劑盒購自美國RD公司，具體操作均參考試劑盒說明書。

1.3 觀察指標①比較兩組患者治療前后認知功能、癡呆程度和日常生活能力：其中認知功能參考簡易精神狀態量表(MMSE)[5]，該量表主要包括：語言能力、記憶力、視空間及運用能力和定向例；癡呆程度參考臨床癡呆量表(CDR)[6]；日常生活能力參考日常生活活動能力量表(ADL)[7]。②比較兩組患者臨床療效：根據中醫證候積分[8]進行評價，若中醫證候積分較治療前下降大于50%為顯效；若評分下降在33%～50%為有效；若評分下降大于33%為無效，其中臨床總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例(%)表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后MMSE、CDR和ADL評分比較

治療前，兩組MMSE、CDR和ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MMSE評分高于治療前，CDR和ADL評分低于治療前，且鹽酸多奈哌齊組評分優于尼莫地平組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后MMSE、CDR和ADL評分比較 (分)

2.2 兩組臨床療效比較鹽酸多奈哌齊組臨床總有效率高于尼莫地平組(χ2=16.781，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.3 兩組治療前后血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平比較治療前，兩組Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Lp-PLA2水平均下降，BDNF和Ang1-7水平均上升，且鹽酸多奈哌齊組改善情況均優于尼莫地平組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平比較

3 討論

VD在臨床上多發生于老年群體中[9]，通常是指由腦血管相關病變引起的病變。一般認為VD的發生可能與腦動脈硬化有關[10]，由于患者腦動脈發生硬化，造成腦部血流量下降，而腦部血流又會影響乙酰膽堿的表達，又因人的學習記憶功能與乙酰膽堿有關，因此當患者發生VD時通常會導致其認知功能發生障礙。故在臨床上將穩定和提高腦組織的乙酰膽堿水平作為改善VD患者認知功能的主要手段。

相關研究[11]報道顯示，認為VD的發生，除了影響其神經介質乙酰膽堿的傳導外，同時還可能面臨血管內皮功能異常和腦灌注缺損等異?，F象。Lp-PLA2主要由巨噬細胞、淋巴細胞等合成和分泌，其本質為一種絲氨酸酯酶，其活性成分為組氨酸、天冬氨酸和絲氨酸等。Lp-PLA2在血漿中主要以與脂蛋白結合的形式存在，其能夠在機體腦組織發生缺血缺氧等情況時，水解低密度氧化型脂蛋白產生的溶血卵磷脂、游離脂肪酸等促炎物質，并促使巨噬細胞、單核細胞變為泡沫細胞聚集，造成動脈粥樣硬化性斑塊及血栓形成[12]。BDNF作為腦卒中后大腦可塑性調控的重要信號分子，當其水平升高時可促進相關功能恢復，另外在一些研究中[13]，還以BDNF水平作為預測癡呆發生的風險因素。腎素-血管緊張素系統(RAS)與認知功能具有一定相關性，而Ang1-7又為RAS的重要效應因子，可直接作用于內皮細胞促進NO釋放，使血管發生舒張，從而改善腦血流供應[14]。

本研究納入225例老年腦梗死后血管性癡呆患者，對比鹽酸多奈哌齊比尼莫地平對其治療的效果，以及對血清Lp-PLA2、BDNF和Ang1-7水平的影響。其研究結果顯示，治療后，兩組患者MMSE評分顯著高于治療前，CDR和ADL評分顯著低于治療前(P<0.05)，且它們在鹽酸多奈哌齊組中的改善情況均優于尼莫地平組(P<0.05)，說明鹽酸多奈哌齊和尼莫地平均能改善VD患者認知功能、癡呆程度以及日常生活能力，不過鹽酸多奈哌齊效果更優。鹽酸多奈哌齊作為一種可逆性的乙酰膽堿抑制劑，能特異性的選擇并抑制乙酰膽堿的分解，有效增加乙酰膽堿在神經細胞突觸間隙的濃度[15]，并進一步改善血管性癡呆患者的認知功能。尼莫地平作為一種鈣拮抗劑，與脂質具有高親和性，在血腦屏障內較易通過，待其進入腦組織后，不僅能有效解除腦血管痙攣、擴張腦血管，同時還有利于改善患者腦灌注，并增加受損腦組織的血流量，對腦細胞具有一定的保護作用。另外比較兩組療效，結果顯示，鹽酸多奈哌齊組臨床總有效顯著高于尼莫地平組(P<0.05)，進一步說明鹽酸多奈哌齊比尼莫地平效果更好。另外對兩組治療前后血清相關因子水平進行比較，發現治療后，兩組患者Lp-PLA2水平均顯著低于治療前，而BDNF和Ang1-7水平均顯著高于治療前，且它們在鹽酸多奈哌齊組中的改善情況均優于尼莫地平組(P<0.05)，該結果說明VD患者與血清Lp-PLA2、BDNF及Ang1-7水平具有一定的相關性，對VD患者采取鹽酸多奈哌齊組和尼莫地平治療，能夠改善它們在患者體內的水平。

綜上所述，對VD患者采取鹽酸多奈哌齊和尼莫地平治療，均能改善其認知功能、癡呆程度以及日常生活能力，同時還能調節血清Lp-PLA2、BDNF及Ang1-7在患者體內水平，不過兩者作用效果相比，鹽酸多奈哌齊效果更優，在臨床上可推廣應用。