新輔助化療聯合改良根治術治療對乳腺癌患者預后及金屬蛋白酶組織抑制劑-1/2、基質金屬蛋白酶-2/9的影響

薛蘭輝，胡海峰，王志尚，姚得順

(延安大學附屬醫院腫瘤科一病區，陜西 延安 716000)

乳腺癌是目前女性惡性腫瘤發病率最高的癌種，且發病率呈逐年上升的趨勢，發病逐漸年輕化。乳腺癌的病因尚不明確，基本病因可能與內分泌激素相關，家族直系親屬有婦科腫瘤史會增加患病風險[1]。早期乳腺癌癥狀不明顯，最常見的癥狀有乳房腫塊、乳房皮膚異常、乳頭、乳暈異常等。乳腺癌發展至晚期易發生癌細胞遠處轉移，多見轉移至肝臟、肺部、腦、骨骼等，易出現多器官病變，威脅患者的生命[2]。臨床中多采用根治手術切除腫瘤組織進行治療，為了避免單純手術無法徹底清除腫瘤這一弊端，臨床治療時多結合新輔助化療進行干預，在手術局部切除病灶前結合化療方案治療以期降低腫瘤細胞活性、縮小病灶、降低癌細胞轉移風險，提高患者預后效果[3]?；|金屬蛋白酶(MMPs)是一類在組織修復、疤痕形成等重塑過程中發揮重要作用的活性酶，可以通過鋅離子發揮生物活性，降解除多糖外的絕大多數細胞外基質，起到促進組織纖維化、慢性炎癥、腫瘤浸潤轉移等生理作用[4，5]。金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)是MMPs的重要調節因子，在調節細胞內穩態、抗血管活性、抑制腫瘤細胞侵襲等方面發揮重要作用[6]。

本文針對新輔助化療聯合改良根治術對乳腺癌患者進行治療，分析患者預后情況以及金屬蛋白酶組織抑制劑-1/2(TIMP-1/2)、基質金屬蛋白酶-2/9(MMP-2/9)指標變化情況，為臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年10月至2020年10月收治的乳腺癌患者368例，納入標準：所有患者經B超、乳腺鉬靶、乳腺活檢等臨床診斷為乳腺癌，根據美國癌癥研究聯合會乳腺癌TNM臨床分期標準，納入II、III期患者；入組前未接受手術及放化療，經評估可耐受細胞毒性藥物的患者。排除標準：合并心臟、腎臟及其他臟器疾病的患者；遠處轉移的患者；妊娠期及哺乳期婦女。按照隨機數字表法分為試驗組和對照組各184例。其中試驗組年齡24～65歲，病程16～163天；對照組年齡28～69歲，病程19～157天。本研究通過院內倫理委員會審核，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組患者年齡、病程、腫瘤大小、病情比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法對照組直接行乳腺癌改良根治術，患者全麻取平臥位，術前做好定位并進行常規的消毒鋪巾。取乳腺的橫或者縱梭形切口，切除包括病變在內的乳房組織，在胸大肌筋膜的淺層進行游離，術中要注意清除脂肪和淋巴組織。移除病變之后，應該進行腋窩淋巴結的清掃，注意保護腋血管和神經，避免術中導致副損傷，依次清除尖組、中央組以及鎖骨下組的淋巴結。術后應用蒸餾水進行創面的浸泡，殺滅可能出現的轉移惡性腫瘤細胞，結節縫合，留置引流管以及加壓包扎。術后3～5天，每日重新包扎胸帶，注意檢查腋下是否有積液，拔出引流管之前應保證引流通暢。

試驗組在乳腺癌改良根治術前實施新輔助化療方案，化療期間及化療后昂丹司瓊給藥預防化療時的胃腸道反應。療程第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543)、表柔比星50 mg/m2(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H19990280)、環磷酰胺500 mg/m2(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32024654)，21天為1個周期，共化療6個周期。

1.3 觀察指標①治療前及治療后取清晨空腹血液5 ml，室溫靜置1 h后離心分離血液，取上層血清，采用ELISA方法測定血清中TIMP-1/2、MMP-2/9含量，試劑盒購于上海信帆生物科技有限公司，所有試驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行，記錄試驗結果。②按中國抗癌協會乳腺癌專業委員會制定的標準進行臨床療效評定[7]：病灶完全消失為顯效；病灶直徑縮小50%為有效；術后未能得到病情緩解，病灶出現局部復發或遠處轉移為無效?？傆行蕿轱@效和有效總和占總體的比例。③觀察記錄兩組患者是否有胃腸道、脫發等反應，同時對骨髓、肝功能等術后并發癥。④以生活質量評估量表維度(FACT-B)[8]評估患者生理功能、軀體疼痛、社會功能、情感功能、活力等指標。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差進行表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前及治療后指標比較治療后兩組患者血清TIMP-1/2、MMP-2/9水平明顯下降，且試驗組TIMP-1/2、MMP-2/9水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清學指標比較 (ng/ml)

2.2 兩組患者療效比較試驗組患者臨床療效優于對照組患者，差異有統計學意義(χ2=4.754，P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療有效率比較 [n(%)]

2.3 兩組患者生活質量比較從生活質量評估的維度，試驗組患者生理功能、生活職能、疼痛影響、社會功能、精神健康的評分優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者生活質量比較 (分)

2.4 兩組術后不良反應比較試驗組患者術后不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應比較 [n(%)]

3 討論

研究發現，乳腺癌患者中TIMP-1多呈現高水平表達，這或與乳腺癌患者由于免疫系統受到腫瘤細胞的侵襲影響，免疫功能遭到嚴重損傷，導致機體生理屏障破壞、組織壞死、癌細胞侵襲轉移等病理情況有關[9]。MMP和TIMP的表達情況，尤其是MMP-2、MMP-9、TIMP1、TIMP2的表達與乳腺腫瘤嚴重程度、預后等相關性已有較多報道，因此臨床多認為可通過對這兩類指標表達情況的監測，作為患者病情程度和治療效果的輔助參考指標之一[10，11]。

針對乳腺癌治療首選方案仍是手術治療，但單純的手術無法精確清除病灶，可能會存在手術切緣陽性率高或者腋窩淋巴結清掃不完全等情況，從而導致術后復發甚至轉移的情況出現。同時，對于一些腫瘤直徑過大或者有意愿保乳的患者，可能無法達到直接手術的標準，新輔助化療提供了一種有效的解決方案[12]。

新輔助化療是在局部手術治療之前采用的化療方案，其可以使腫瘤組織縮小，提早殺滅轉移癌細胞，有利于后續的手術以及術后放化療等治療[13]。新輔助化療常用于中期腫瘤患者，本研究入組368例 IIb～IIIb期乳腺癌患者，分析乳腺癌患者新輔助化療聯合改良根治術治療方案對治療的影響。結果顯示，對照組血清學TIMP-1/2、MMP-2/9水平術后明顯較術前有降低，且對照組降低幅度高于對照組。TIMP-1/2屬于TIMP基因家族，該基因家族編碼的蛋白質是MMPs的天然抑制劑，參與細胞外基質降解的肽酶。基質蛋白酶家族中重要成員之一是明膠酶，包括明膠酶A(MMP-2)和明膠酶B(MMP-9)，在腫瘤侵襲、轉移過程中發揮重要的作用。有研究顯示MMP-2/9陽性表達與乳腺癌臨床分析呈正相關，MMP-2/9和TIMP-1的蛋白表達，可反映乳腺癌淋巴結轉移狀況，MMP-2/9可用于預測乳腺癌患者預后情況[14]。在血清學指標的變化程度上來看，試驗組患者改善程度優于對照組患者。

同時對比兩組患者治療的總有效率以及兩組患者生活質量評估量表，試驗組各項指標高于對照組，說明新輔助化療聯合改良根治術可以有效提高臨床療效，對乳腺癌患者預后有著積極的作用。