替諾福韋與恩替卡韋再治療對α-干擾素治療不應答的慢性乙型肝炎患者療效比較研究*

周冰清，楊漢青，蔣蓓莉

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所引起的慢性傳染病，其中血清HBeAg陽性患者具有病程長、病毒復制活躍、治療困難等特點[1，2]。聚乙二醇α-干擾素具有較強的抑制和清除病毒作用，治療CHB患者效果確切[3，4]，但仍有部分患者在接受聚乙二醇α-干擾素治療后不應答，嚴重威脅著患者的生命健康。替諾福韋和恩替卡韋均具有強效的病毒抑制作用，且耐藥率較低，是目前指南推薦的一線治療藥物，常被推薦用于治療經其它核苷(酸)類似物治療出現耐藥的CHB患者[5，6]。本研究觀察比較了應用替諾福韋與恩替卡韋再治療α-干擾素治療不應答的CHB患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年6月～2020年3月我院診治的CHB患者77例，男54例，女23例；年齡為22～52歲，平均年齡為(32.8±8.1)歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]的診斷標準。納入患者均在本院經聚乙二醇α-干擾素治療6個月后不應答(血清HBV DNA未轉陰，ALT未復常)。排除標準：合并HAV、HCV、HIV等其它病毒感染者、合并器官功能障礙者、妊娠或哺乳期婦女、入組前1年內接受過替諾福韋、恩替卡韋或其他核苷(酸)類似物治療者。將患者分成兩組，兩組一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。所有研究對象簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組均停止繼續應用聚乙二醇α-干擾素治療，分別給予替諾福韋(安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字H20173246)300 mg口服，1次/d或恩替卡韋(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019)1.0 mg口服，1次/d。

1.3 指標檢測 采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA載量(試劑盒購自東北制藥集團股份有限公司)；使用濟南澤凱醫療器械有限公司生產的URIT-8401型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清HBsAg和HBeAg；使用貝克曼庫爾特商貿有限公司生產的CytoFLEX型流式細胞儀檢測外周血CD4+和CD8+T淋巴細胞亞群，并計算CD4+/CD8+細胞比值。

1.4 耐藥性判定[8]針對替諾福韋和恩替卡韋160、173、180、184、204、215、236、250八個耐藥位點上氨基酸的替換形式，設計25條特異性寡核苷酸探針，并固定于尼龍膜上，采用反向雜交法檢測HBV野生型、耐藥標準株和患者血清標本，雜交完成后對比雜交膜與比對卡，對耐藥性進行判定。

2 結果

2.1 兩組血生化學、病毒學和血清學應答比較 在治療6個月和12個月，兩組ALT復常率和HBV DNA轉陰率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組生化學、病毒學和血清學應答率(%)比較

2.2 兩組外周血淋巴細胞亞群比較 在治療6個月和12個月，替諾福韋治療組外周血CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+細胞比值均顯著高于，而CD8+細胞百分比則顯著低于恩替卡韋治療組，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組外周血淋巴細胞亞群比較

2.3 兩組耐藥率比較 在治療12個月的觀察期內，替諾福韋治療組出現2例(4.9%)耐藥，恩替卡韋治療組出現1例(2.8%)耐藥，兩組耐藥率比較，差異無統計學意義(矯正x2=0.013，P=0.908)。

3 討論

聚乙二醇干擾素-α能夠激活細胞α-干擾素激活基因，通過編碼、合成多種抗病毒蛋白，進而達到減少病毒蛋白合成、抑制病毒復制的作用，常被用于治療CHB[9，10]，但一部分患者經聚乙二醇干擾素-α治療一段時間后會出現耐藥情況，直接影響了治療效果。核苷(酸)類似物能夠調節機體免疫功能、抑制病毒復制，是治療CHB的常用藥物，其中替諾福韋和恩替卡韋均為目前臨床上常用的挽救治療藥物[11-13]，但這兩種藥物何者治療效果更優，目前仍需要觀察。同一藥物對不同耐藥患者的治療效果不同，且不同藥物對同一種耐藥患者的治療效果也存在不同。因此，比較替諾福韋與恩替卡韋治療對聚乙二醇干擾素-α不應答的慢性乙型肝炎患者的效果具有重要的意義。

本研究結果顯示，在治療6個月末，替諾福韋治療組血清HBV DNA轉陰率達到65.9%，恩替卡韋也高達63.9%。在治療12個月末，替諾福韋治療組血清HBV DNA轉陰率升至90.2%，恩替卡韋治療組也升至86.1%，提示對于經聚乙二醇干擾素-α治療不應答的CHB患者，采用替諾福韋或恩替卡韋進行后續治療均可有效提高抗病毒效果，有利于對患者的病情進行控制。本研究兩組血清HBV DNA轉陰率比較，差異無統計學意義，提示替諾福韋和恩替卡韋兩者抑制HBV DNA復制作用的效果相接近。有報道應用替諾福韋治療CHB患者，血清HBeAg轉陰率高于恩替卡韋治療，但對于經聚乙二醇干擾素-α治療不應答的CHB患者，效果如何，需要研究。據相關研究報道[14-16]，最大限度的病毒抑制能夠延緩或阻止肝臟疾病的進展。血清HBsAg和HBeAg陽性是HBV感染和復制的標志。若患者血清HBsAg和HBeAg轉陰時，則認為HBV復制降低、傳染性減弱。替諾福韋作為一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，可通過抑制HBV逆轉錄酶的活性而抑制HBV復制。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，具有起效快，抵制病毒作用強，低耐藥等特點。通過比較替諾福韋與恩替卡韋初始治療高病毒載量的血清HBeAg陽性的CHB患者發現，經12個月治療后，兩組患者病毒學應答率和ALT復常率比較均無顯著性差異，但相比恩替卡韋治療，采用替諾福韋治療患者血清HBeAg血清學轉換率明顯更高[17]。在經聚乙二醇干擾素-α治療不應答的CHB患者，選擇應用替諾福韋治療，是否可更好地抑制病毒復制，提高血清學應答率，值得進一步研究[18-20]。

血清ALT水平恢復正常是治療CHB患者理想的結果之一，肝功能正常提示患者病情穩定。本研究結果表明，在治療6個月和12個月，替諾福韋治療組血清ALT復常率與恩替卡韋治療組比較，差異均無統計學意義，提示對于經聚乙二醇干擾素-α治療不應答的CHB患者，采用替諾福韋或恩替卡韋進行后續治療在血清ALT復常率方面的作用效果相當。機體的免疫系統具有十分重要的作用，調節機體免疫應答反應是治療CHB患者的另一關鍵環節。CD4+/CD8+細胞比值穩定是維持機體正常免疫功能的基礎[21-23]。本研究結果表明，在治療6個月和12個月，替諾福韋治療組外周血CD4+細胞百分比和CD4+/CD8+細胞比值顯著高于恩替卡韋治療組，而外周血CD8+細胞百分比則顯著低于恩替卡韋治療組，提示與恩替卡韋治療相比，替諾福韋治療經聚乙二醇干擾素-α治療不應答的CHB患者在改善免疫學指標方面效果較優。本研究發現，在替諾福韋和恩替卡韋治療期間，病毒耐藥率分別為4.9%和2.8%，差異無統計學意義，提示替諾福韋與恩替卡韋治療經α-干擾素治療不應答的CHB患者耐藥率相近。研究表明，替諾福韋和恩替卡韋治療CHB患者病毒耐藥發生率分別為1.1%和0.9%，本研究結果與之相比，耐藥率略高，可能與本研究對象的基本病情、年齡、藥品來源等因素不同有關。應用核苷(酸)類藥物治療CHB患者具有較好的安全性和患者耐受性，可以作為對α-干擾素經治不應答患者的后續挽救治療方法。研究發現，應用替諾福韋和恩替卡韋治療CHB患者安全性好，在治療期間兩者不良反應無明顯差異，但他們的長期療效和在長期治療期間的耐藥問題，仍值得關注[24-26]。

綜上所述，應用替諾福韋或恩替卡韋均可有效抑制HBV DNA復制，再治療經α-干擾素治療不應答的CHB患者有效，但替諾福韋治療似在提高機體免疫功能，糾正免疫功能紊亂方面有一些優勢。這些優勢是否可以在提高血清HBeAg轉陰率或血清學轉換方面發揮作用，值得長期隨訪觀察。在臨床實踐中，對于一個新發現的CHB患者，選擇何種治療方案，需根據患者年齡、病情、血生化、血清學、病毒學和組織學變化情況，綜合作出判斷。