恩替卡韋聯合復方甘草酸苷治療乙型肝炎肝硬化患者療效及對腸道菌群的影響*

季旻游，李 超，趙興忠，武煦峰

乙型肝炎肝硬化是因乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝臟慢性、進行性、彌漫性病變，早期因肝臟代償功能較強，患者多無明顯的癥狀，后期則出現以門脈高壓和肝功能減退為主要表現的癥候群[1]。抗病毒治療是阻止疾病進展的首要方法。恩替卡韋為核苷酸類似物，可抑制HBV DNA聚合酶活性，阻止病毒復制，發揮較好的抗病毒作用。相關報道指出，肝硬化患者腸-肝屏障功能受損，出現菌群失調，是導致并發癥發生的重要原因。在恩替卡韋治療的基礎上聯合其他藥物治療以改善腸道菌群失調，或能降低并發癥發生的危險[2-4]。復方甘草酸苷為復方制劑，可發揮保護肝細胞、抗炎、抗病毒作用。本研究應用恩替卡韋聯合復方甘草酸苷治療乙型肝炎肝硬化患者，觀察了療效及其對肝臟儲備功能和腸道菌群的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月～2020年12月我院診治的乙型肝炎肝硬化患者73例，男47例，女26例；年齡為39～71歲，平均年齡為(58.3±6.1)歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年更新版)》的標準[5]，其中Child-Pugh A級17例、B級35例、C級21例；病程3～10年，平均為(7.1±1.6)年。排除合并其他類型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染者、合并有自身免疫性疾病、嚴重的腎病、心腦血管疾病、惡性腫瘤、妊娠或哺乳期婦女，排除對本研究所用藥物過敏者。采用隨機數字表法將患者分為對照組40例和觀察組33例，兩組一般資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。患者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理學委員會審核、批準。

1.2 治療方法 在對照組，給予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237)0.5 mg口服，1次/d；觀察組在對照組治療的基礎上給予復方甘草酸苷膠囊(北京凱因科技股份有限公司，國藥準字H20080006)75 mg口服，3次/d。兩組均治療觀察48 w。

1.3 血清和病毒學指標檢測 使用全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-10水平(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供)；采用羅氏實時熒光定量PCR儀檢測血清HBV DNA。

1.4 腸道菌群檢測 采集新鮮糞便0.5 g，加入0.9%無菌氯化鈉溶液4.5 ml，按10倍連續稀釋法進行稀釋，然后依次接種在選擇性培養基上。對需氧菌，置于35℃孵箱培養24 h，對厭氧菌采用抽氣換氣培養法培養48 h，使用法國生物梅里埃公司的ATB半自動微生物鑒定系統進行細菌鑒定。

1.5 腹部超聲檢查 使用美國GE公司 LOGIQ E9或PHILIPS EPIQ7型彩色多普勒超聲診斷儀檢測門靜脈內徑(diameter of portal vein，DPV)、脾靜脈內徑(diameter of splenic vein，DSV)和脾臟厚度(splenic thickness，SPT)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 在治療48周末，觀察組血清ALT水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清病毒學指標比較 在治療前和治療48 w末，觀察組血清HBV DNA定量為(4.6±0.5)lg copies/ml和(1.3±0.3)lg copies/ml，對照組分別為(4.7±0.6)lg copies/ml和(1.4±0.4)lg copies/ml，兩組無顯著性差異(P>0.05)。

2.3 兩組腸道菌群分布比較 在治療48 w末，觀察組糞便擬桿菌和雙歧桿菌數量顯著多于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組腸道菌群分布比較

2.4 兩組血清細胞因子水平比較 在治療48 w末，觀察組血清TNF-α和IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清細胞因子水平比較

2.5 兩組腹部超聲檢測結果比較 在治療248 w末，兩組DPV、DSV和SPT無顯著性差異(P>0.05，表4)。

表4 兩組腹部超聲檢測指標比較

3 討論

恩替卡韋是目前治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者最常用的藥物之一，主要是通過體內轉化為具有抑制乙型肝炎病毒聚合酶活性的三磷酸苷類似物來發揮抗病毒作用，可抑制肝臟局部細胞外基質的合成，并能緩解肝內炎癥程度[6，7]。相關報道指出，在恩替卡韋的基礎上給予復方甘草酸苷聯合治療可進一步改善患者肝功能[8]。復方甘草酸苷為甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸的復方制劑，可抑制乙型肝炎病毒活性，并在降酶的同時有明顯的利膽和解毒作用[9]。本研究在治療后，兩組血清HBV DNA定量陰轉，說明對乙型肝炎肝硬化患者給予恩替卡韋抗病毒治療可降低血清HBV DNA載量，促進HBV DNA轉陰。在恩替卡韋治療期間，通過抑制HBV DNA復制，能減輕病毒對肝臟的損害作用。復方甘草酸苷可阻斷肝細胞凋亡，清除自由基，減輕自由基對肝臟的損傷，兩者聯合治療可進一步減輕肝功能損傷，改善肝臟功能[10，11]。

乙型肝炎肝硬化患者血液內毒素水平升高，會影響腸道通透性，導致腸道菌群紊亂。另外，肝細胞損傷也會導致腸道菌群失衡的發生。肝硬化患者腸道血供減少，腸道蠕動速度減慢，可影響膽汁分泌而破壞腸道黏膜功能[12，13]。相關研究指出，肝硬化患者腸道菌群失衡主要與大腸桿菌的過度生長有關[14]。大腸桿菌的過度生長可釋放內毒素，抑制上皮細胞合成蛋白質，進而可損傷腸道屏障[15]。本研究結果顯示，治療后觀察組糞便大腸桿菌和腸球菌數量顯著少于對照組，而擬桿菌和雙歧桿菌數量顯著多于對照組，說明聯合治療可改善腸道菌群平衡，可能與聯合治療可減輕肝功能損傷，抑制內毒素釋放有關。

乙型肝炎病毒反復刺激肝組織可激活單核、巨噬細胞系統，使其分泌大量的前炎性因子，并能誘導肝細胞合成炎性因子，因而導致機體炎性因子水平升高[16，17]。相關研究指出，對乙型肝炎肝硬化患者給予復方甘草酸苷治療可減輕機體炎癥反應[18-20]。復方甘草酸的主要成分為多酚酸鹽，可促進肝臟組織再生和修復。本研究治療后，觀察組血清TNF-α和IL-6水平顯著低于對照組，說明聯合治療可減輕患者機體炎癥反應，可能是復方甘草酸苷能減輕機體免疫損傷，促進肝臟功能恢復。本研究在恩替卡韋的基礎上聯合復方甘草酸苷治療乙型肝炎肝硬化患者，未觀察到不良反應的發生。

綜上所述，應用恩替卡韋聯合復方甘草酸苷治療乙型肝炎肝硬化患者能改善患者肝臟功能，促進腸道菌群的恢復，并能減輕機體的炎癥反應。