夜間加餐對肝硬化患者影響的Meta分析

譚風雷，吳亮亮，鄧澤潤，徐 崢，張 潔，張躍新

肝硬化(liver cirrhosis, LC)已成為世界范圍內發病率和死亡率較高的嚴重健康問題[1]。LC患者出現不同程度的肝功能不全，常伴有各種代謝和營養紊亂、蛋白質合成功能下降等蛋白質-能量營養不良(protein-energy malnutrition, PEM)。若LC患者營養狀況控制不佳，有可能增加患者住院率、感染、肝性腦病甚至出現肌少癥風險，嚴重影響患者生活質量和預后。目前，尚無對肝硬化營養不良患者有具體的營養指導方案。有研究表明，推薦LC患者一種晚間加餐(energetic effects of late evening snack，LES)，以改善營養狀態。LES具有多種生理學效應，如抗高血壓、抗肥胖和抗健忘癥等，它有助于維持LC更高的健康相關生活質量(health-related quality of life, HQOL)[2]。通過在睡前為LC患者提供LES，以提供足夠的蛋白質和熱量，可以減少清晨饑餓時蛋白質作為能量的消耗，降低脂質氧化，改善氮平衡，并逆轉肌肉減少癥[3]。本研究采用 Meta 分析法評價了LES對LC患者的療效和安全性，以期為營養不良患者治療選擇提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 標準 納入標準：①夜間加餐與非夜間加餐或夜間加餐前與夜間加餐后的比較；②研究人群為肝硬化患者，有Child-Pugh分級資料；③有或部分有血清白蛋白水平(ALB)、前白蛋白(PAB)、膽堿酯酶(CHE)、血紅蛋白(HB)、總膽紅素(TBIL)、呼吸商(RQ)、碳水化合物氧化率(CHO%)、蛋白質氧化率(PRO%)和脂肪氧化率(FAT%)。排除標準： ①干預方式不是夜間或者睡前進食或者不是腸內營養的研究；②重復發表的文獻；③無法提取完整數據的文獻或綜述。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，結合手工檢索，2000年1月～2020年8月發表的論文。中文檢索詞包括肝硬化、夜間加餐、晚間小吃、睡前小吃等。英文檢索詞包括“cirrhosis”，“liver cirrhosis”“hepatic cirrhosis”， “nocturnal nutrition supplementation”,“nocturnal snack”,“evening snack”,“nocturnal meal”, “bedtime snack”。

1.3 文獻篩選、數據提取和納入研究的偏倚風險評估 應用Cochrane Collaboration評估偏差風險的工具評估隨機對照試驗(RCT)方法學的質量，應用定量研究的質量評估工具評估對照研究和非隨機試驗研究(非RCT)的質量。評估選擇偏差、績效偏差、檢測偏差、報告偏差、研究設計、混雜因素、盲法、數據收集方法和隨訪偏倚。

1.4 統計分析 應用Review Manager軟件5.3(RevMan 5.3)分析數據。采用I2測試評估研究之間的異質性。當I2>50%時，表明存在顯著的異質性，采用隨機效應模型評估；當I2<50%時，表示無顯著的異質性，則采用固定效應模型分析。對于連續性數據變量，對平均差(MD)或標準化平均差(SMD)以95%置信區間(CI)表示。SMD用于解釋所包含研究中測量方法或單位的差異。進行亞組分析以確定不同LES配方的效果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 我們最初使用上述搜索策略確定了418篇出版物，其中404篇文章不符合納入標準被排除。本研究共納入14項研究[4-17]，其中9篇為中文文獻，5篇為外文文獻。偏倚風險評估顯示，大多數研究質量中等。

2.2 ALB分析 有13項研究評估了給予LES后血清ALB的變化。這13項研究之間存在異質性(I2=95%)，采用隨機模型分析。匯總結果表明，LES干預2～48周后，ALB從基線開始增加(MD=3.84，95%CI：1.46～6.23，P=0.002，圖1)。我們分析了高蛋白或支鏈氨基酸(branched chain amino acid，BCAA)和碳水化合物對ALB的影響。在14項研究中，有7項給予高蛋白或BCAA，6項給予碳水化合物，其他為包括各種營養素的混合物。采用具有明顯異質性的隨機效應模型(I2=100%)分析，結果表明，富含優質蛋白質和氨基酸的LES能提升ALB水平(MD=5.68，95%CI:1.78～9.59，P=0.004)。

2.3 PAB 在14項研究中有8項報導了PAB。LES之前與LES之后的比較包括398例參與者。但是，這些試驗之間存在統計學異質性(I2=98%)。使用隨機效應模型分析，結果表明PAB比基線水平增加(SMD=3.87，95%CI：2.14～5.61，P<0.0001)。

2.4 CHE LES之前與LES之后的比較包括總共366例參與者。使用隨機效應模型是因為這些研究之間存在非常顯著的統計學異質性(I2=100%)，經過一段時期的LES后發現CHE較基線水平增加(SMD=0.95，95%CI：0.04～1.87，P=0.04)。

2.5 HGB 在14項研究中，有4項研究了HGB。 LES之前與LES之后的分析包括219例參與者。在這些研究中沒有觀察到統計學異質性(I2=0%)，使用固定效應模型進行分析。匯總的數據表明，在LES干預后，HGB較基線水平增加(MD=4.41，95%CI：0.001～8.82，P=0.05)。

圖1 LES對肝硬化營養不良患者ALB的影響

2.6 TBIL 在10項研究中檢查了TBIL。 LES前與LES后的分析包括342例參與者。這些研究之間存在相當大的異質性(I2=99%)。使用隨機效應模型分析發現，與基線比，LES干預后TBIL有所下降(MD=-22.62，95%CI：-40.63～-4.62，P=0.01)。

2.7 RQ 6項研究報告了RQ數據。這些研究之間存在異質性(I2=100%)。經隨機效應模型分析，在LES干預1～12 w后，RQ增加(MD =0.17，95%CI：-0.02～0.36，P=0.08)。

2.8 脂肪、蛋白質和碳水化合物氧化率 包括223例參與者的5項研究報告了LES對底物氧化的影響。使用隨機效應模型是因為統計異質性在蛋白質氧化率(I2=96%)和脂肪氧化率(I2=62%)方面很顯著，而碳水化合物氧化率(I2=34%)無顯著異質性，使用固定效應模型。攝入LES后，蛋白質氧化速率的MD呈下降趨勢(MD=-4.07，95%CI：-7.22～-0.91，P=0.01)，碳水化合物的利用顯著增加(MD=8.47，95%CI:7.51～9.43，P<0.00001)，脂肪氧化顯著降低(MD=-4.88，95%Cl:-7.73～-2.02，P=0.0008)。結果表明，LES治療后LC患者的分解代謝狀態有所改善。

3 討論

肝臟在許多營養元素(碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素和礦物質)的代謝過程中起著中心作用。隨著慢性肝病的進展，這些營養元素的代謝逐漸受到干擾。在LC患者中發現了特征性的代謝改變，包括蛋白質能量營養不良、肝糖原儲存減少、肝糖原分解受損和脂肪氧化增加等[18,19]。

給予LC患者LES可以改善蛋白質代謝，增加蛋白質合成，改善肝功能。Meta分析顯示，血清白蛋白、前白蛋白和膽堿酯酶水平隨著LES治療而顯著升高，這些生物標志物反映了肝細胞的合成代謝。據報導，膽堿酯酶活性對估計LC患者的預后具有重要的臨床意義[20]，血清白蛋白能更好地評估營養不良。14項研究中檢查了TBIL、CHE、血清白蛋白水平，在為LC患者提供LES治療后與基線相比，這些指標都有所改善，說明睡前加餐可以改善LC患者的營養狀態。蛋白質能量營養不良是LC患者的常見特征[21]。支鏈氨基酸(BCAA)不僅是能量產生的底物，也是骨骼肌中蛋白質合成和氨解毒的底物[22，23]。夜間補充BCAA作為蛋白質合成的底物和蛋白質合成的重要調節因子可有效改善氮平衡，最終獲得更好的臨床效果。BCAA補充劑的大規模臨床試驗已經證明，它不僅能改善營養狀況，還能改善LC患者的預后。

LC是處于一種加速饑餓狀態，其特征是在禁食狀態下，主要能量來源從葡萄糖變為脂質。由于肝糖原減少，LC患者的脂肪氧化和糖異生率增加，而與正常人相比，這些患者的葡萄糖氧化和糖原分解率降低，因此建議肝硬化患者在睡前或夜間吃零食，以縮短隔夜禁食時間。我們的Meta分析也顯示碳水化合物氧化和脂肪氧化都有顯著的改善。LES降低了LC患者的夜間分解代謝狀態。補充碳水化合物(例如飯團、面包、口服葡萄糖)和支鏈氨基酸可改善LC患者的能量代謝。

通常，LC患者糖耐量受損。多項研究表明，給予LES 1周可改善LC患者的能量營養不良和葡萄糖耐量。給予失代償期LC患者補充BCAA可以改善胰島素抵抗。日本的一項研究報告了聯合應用α-葡萄糖苷酶抑制劑和LES可以改善糖耐量和能量代謝。75 g口服葡萄糖耐量試驗是用于評估LC患者的糖耐量的試驗，能確定哪些患者最適合LES攝入的必要條件。給予肝硬化營養不良患者適當的營養支持可改善肝功能和能量代謝，減少患者并發癥和住院次數，提高生存率。在2019年，中華醫學會肝病學會和中華醫學會消化病學會建議肝硬化患者應將其膳食攝入量分為每天4至6餐，包括LES，提倡LC患者每天攝入30～35 kcal.kg-1能量的日常飲食。綜上分析，給予LES治療肝硬化營養不良可能需要高度個性化和專業化的管理[3]。

在這項Meta分析中有幾個局限性需要考慮。首先，Meta分析中包含的大多數研究都是單中心研究。此外，一些研究中的樣本量很小。還有這些研究是具有高度異質性的。由于缺乏足夠詳細的數據，無法進行按年齡、性別和不同Child-Pugh分級進行的亞組分層分析，這可能導致異質性放大。這些因素可能會引入一個偏差因素，并影響Meta分析的結果，需要更多前瞻性的多中心觀察研究來證實我們的發現。

Meta分析表明LES能夠顯著改善LC患者的營養不良和糾正異常的能量代謝。然而，有限的數據表明，它在不顯著降低血清轉氨酶水平的情況下，對肝實質沒有損害。基于這些結果，LES應該被認為是LC患者適當的營養支持方法。