感染性心內膜炎患者細菌培養和抗菌藥物選用的臨床研究

王新 蘇新曼 郭昕卉 張維福 郭強

[摘要]目的了解有無心臟基礎疾病的感染性心內膜炎患者致病菌感染譜和耐藥性的變化，為臨床經驗性使用抗菌藥物提供依據。方法選擇2018年1月至2020年12月在山東第一醫科大學第二附屬醫院和濟南市第五人民醫院住院的感染性心內膜炎患者171例為研究對象，按有無心臟基礎性疾病，分成 A 組（無心臟基礎性疾?。┖?B 組（有心臟基礎性疾病），分別進行靜脈血培養，分離菌株，分析病原菌分布;分析主要革蘭陽性菌和革蘭陰性菌耐藥性，比較兩組的差異性。結果 A 組83例患者中檢出病原菌103株，其中革蘭陽性菌主要為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌;革蘭陽性菌占比高于革蘭陰性菌株、真菌，革蘭陰性菌株高于真菌，差異有統計學意義（ P <0.05）。B 組88例患者中檢出病原菌99株，其中革蘭陽性菌主要為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，革蘭陰性主要為大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌，革蘭陽性菌占比高于革蘭陰性菌株、真菌，革蘭陰性菌株高于真菌，差異有統計學意義（P <0.05）。兩組患者主要致病菌是草綠色鏈球菌和金黃色葡萄球，A 組革蘭陰性菌和真菌顯著高于 B 組，革蘭陽性菌顯著低于 B 組，差異有統計學意義（ P <0.05）。藥敏結果顯示兩組草綠色鏈球菌對青霉素耐藥率均較高，對左氧氟沙星、利福平耐藥率均較低，對莫西沙星、萬古霉素、利奈唑胺均不耐藥;兩組金黃色葡萄球菌對青霉素、氨芐西林耐藥率均較高，對左氧氟沙星、萬古霉素耐藥率差別較大，差異無統計學意義（ P >0.05），對利奈唑胺均不耐藥;兩組大腸埃希菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮耐藥率均較高，對慶大霉素、阿米卡星耐藥率差別較大，差異無統計學意義（ P >0.05），對左氧氟沙星、環丙沙星、美羅培南、亞胺培南均不耐藥;鮑氏不動桿菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮、哌拉西林耐藥率均較高，對環丙沙星、阿米卡星耐藥率均較低，對左氧氟沙星、美羅培南差異較大，差異無統計學意義（ P >0.05），對亞胺培南均不耐藥。結論了解有無心臟基礎性疾病，初步判斷感染性心內膜炎患者致病菌感染譜分布、掌握細菌耐藥的最新動態變遷，指導臨床合理應用抗菌藥物。

[關鍵詞]感染性心內膜炎;病原菌;抗菌藥物;耐藥性

[中圖分類號] R542.41? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0209-06

Clinical? study? on? bacterial? culture? and? antimicrobial? drug selection in patients with infective endocarditis

WANG? Xin1????? SU? Xinman2????? GUO? Xinhui3????? ZHANG? Weifu1????? GUO? Qiang4

1.Department of Public Health， the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Shandong， Tai'an 271000， China;2. Intensive Care Unit， the Second People's Hospital of Juancheng County in Shandong Province， Shandong， Juancheng 274600， China;3.Department of Cardiology， the Fifth People's Hospital ofJi'nan City， Shandong， Ji'nan 250022， China;4.Department of Infectious Diseases， the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Shandong， Tai'an 271000， China

[Abstract] Objective To understand the changes in the infection spectrum and drug resistance of pathogenic bacteria in patients with infective endocarditis with or without underlying cardiac disease， so as to provide a basis for the empirical clinical use of antimicrobial drugs. Methods A total of 171 patients with infective endocarditis hospitalized in the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University and the Fifth People's Hospital of Ji'nan City in Shandong Province from January 2018 to December 2020 were divided into group A （without underlying cardiac disease） and group B （with underlying cardiac disease） according to the presence or absence of underlying cardiac disease. The venous blood of the two groups of patients was collected and cultured， followed by isolatingstrains and analyzing the distribution of pathogenic bacteria. The drug resistance of major Gram-positive and Gram-negative bacteria in both groups was analyzed， and the differences between the two groups were compared. Results In group A， 103 pathogenic strains were detected in 83 patients， among which Gram-positive bacteria were mainly Streptococcus viridans and Staphylococcus aureus， and Gram-negative bacteria were mainly Escherichia coli and Acinetobacter baumannii. The proportion of Gram-positive strains was higher than that of Gram-negative strains and fungi， and the proportion of Gram-negative strains was higher than that of fungi， with statistically significant differences （P <0.05）. A total of 99 pathogenic strains were detected in 88 patients in group B， among which Gram- positive bacteria were mainly Streptococcus viridans and Staphylococcus aureus， Gram-negative bacteria were mainly Escherichia coli and Acinetobacter baumannii. The proportion of Gram-positive strains was higher than that of Gram- negative strains and fungi， and the proportion of Gram-negative strains was higher than that of fungi， with statistically significant differences （P <0.05）. The main pathogenic bacteria in both groups were Streptococcus viridans and Staphylococcus aureus， and the numbers of Gram-negative bacteria and fungi in group A were significantly higher than those in group B， while the number of the Gram-positive bacteria in group A was significantly lower than that in group B， with statistically significant differences （P <0.05）. The drug sensitivity results showed that Streptococcus viridans in both groups had high resistance rate to penicillin， low resistance rate to levofloxacin and rifampicin， and no resistance to moxifloxacin， vancomycin and linezolid. The Staphylococcus aureus in both groups had high resistance rate to penicillin and ampicillin， and had a great difference in resistance rate to levofloxacin and vancomycin， but without statistically significant difference between the two groups （P >0.05）. Meanwhile， the Staphylococcus aureus in both groups had no resistance to linezolid. The Escherichia coli in both groups had high resistance rate to cefazolin， ceftriaxone and cefoperazone， and had a great difference in resistance rate to gentamicin and amikacin， but without statistically significant difference between the two groups （P >0.05）. Meanwhile， the Escherichia coli in both groups had no resistance to levofloxacin， ciprofloxacin， meropenem and imipenem. The Acinetobacter baumannii in both groups had high resistance rate to cefazolin， ceftriaxone， cefoperazone and piperacillin， low resistance rate to ciprofloxacin and amikacin， and had a great difference in resistance rate to levofloxacin and meropenem， but without statistically significant difference between the two groups （P >0.05）. Meanwhile， the Acinetobacter baumannii had no resistance to imipenem. Conclusion It is necessary to understand the presence of underlying cardiac diseases and preliminarily determine the distribution of the infection spectrum of pathogenic bacteria in patients with infective endocarditis， as well as grasp the latest dynamic changes in bacterial resistance， so as to guide the rational application of antimicrobial drugs in clinic.

[Key words] Infective endocarditis; Pathogenic bacteria; Antibacterial drugs; Drug resistance

感染性心內膜炎（infective endocarditis， IE）是病原微生物感染心臟瓣膜或心室壁內膜造成的炎癥，常有瓣膜贅生物形成[1]，該病發病率及致死率均較高，且預后不理想[2-3]。臨床調查顯示，感染性心內膜炎的住院死亡率約為7%，醫院感染性心內膜炎患者的預后更差，病死率高達17.9%[4-5]。感染性心內膜炎的臨床癥狀較多，同時也可能伴隨自身免疫疾病，這對該病的診斷干擾較大[6]。該病病灶較為隱蔽，病原菌血培養陽性率較低，給臨床帶來較大困難。盡管有越來越廣譜的抗菌藥物，但死亡率仍達10%～50%[7]。確定 IE 致病菌分布及耐藥性的變化、選取敏感抗菌藥物治療對該病的預后至關重要。國內外文獻資料顯示[8-10]，IE 的病原菌發生了較大的變化，且存在地域差異。本研究旨在了解有無心臟基礎疾病的 IE 患者致病菌感染譜和耐藥性的差別，及時掌握病原菌耐藥的最新動態，指導臨床合理應用抗菌藥物，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

171例 IE（診斷標準符合改良 Duke[11]）患者來源于2018年1月至2020年12月期間山東第一醫科大學第二附屬醫院和濟南市第五人民醫院住院病例，男93例，女78例，年齡35～81歲，平均（52.7±6.3）歲。按有無心臟基礎性疾病，分成 A、B 兩組，A 組無心臟基礎性疾病83例，男45例，女38例，年齡35～79歲，平均（51.4±5.3）歲， B 組有心臟基礎性疾病88例，男48例，女40例，年齡36～81歲，平均（52.6±7.4）歲，其中先天性心臟病12例，風濕性心臟瓣膜病25例，瓣膜置換術后17例，瓣膜修補術后34例。本研究已獲得山東第一醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均對研究內容知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：①所有選取的病例診斷均符合改良 Duke[11]標準，臨床資料完整;②血培養結果陽性;③年齡18～90歲。

排除標準：①不符合改良 Duke[11]診斷標準，臨床資料不完整者;②合并嚴重腦、肝、腎、肺等其他嚴重疾病者;③血液標本污染者;④存在嚴重免疫抑制者;⑤入院前開始抗感染治療者;⑥依從性差或拒絕合作者。

1.2標本采集和菌株鑒定

在應用抗菌藥物之前，所有患者均采集20 ml 靜脈血液標本，需氧瓶、厭氧瓶分別注入10 ml。血培養瓶在2 h 內放入梅里埃 BACT/ALERT 3D 培養系統進行培養7 d，陽性標本用 Phoenix.100全自動微生物鑒定儀進行菌株鑒定。

1.3藥敏試驗

依據美國臨床實驗室標準化（clinical and laboratory standards institute，CLSI）標準[12-14]及《全國臨床檢驗操作規程（第4版）》[15]敏感度判定依據，分離菌株和質控菌株的藥敏試驗應用 AMS 配套藥敏進行。質控菌株同時進行 K-B 法藥敏試驗。質控菌（國家藥品生物制品鑒定所提供）為金黃色葡萄球菌（ATCC25923）、大腸埃希菌（ATCC25922）、肺炎鏈球菌（ATCC49619）、腸球菌（ATCC29212）和銅綠假單胞菌（ATCC27853）。

1.4統計學方法

采用 SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用（x ±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，計數資料用[n （%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者性別、年齡比較

兩組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。見表1。

2.2兩組的病原菌分布

2.2.1 A 組的病原菌分布 A 組檢出病原菌103株，其中革蘭陽性菌59株、革蘭陰性菌34株、真菌10株，革蘭陽性菌主要為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌;革蘭陽性菌占比遠高于革蘭陰性菌株、真菌，革蘭陰性菌株高于真菌，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.2.2 B 組的病原菌分布 B 組檢出病原菌99株，其中革蘭陽性菌79株、革蘭陰性菌19株、真菌1株，革蘭陽性菌主要為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌、鮑氏不動桿菌;革蘭陽性菌占比高于革蘭陰性菌株、真菌，革蘭陰性菌株高于真菌，差異均有統計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.2.3兩組致病菌比較 A 組病原菌檢出率（117.05%）高于 B 組（112.50%），但是兩組比較差異無統計學意義（ P >0.05）;兩組患者主要致病菌是草綠色鏈球菌和金黃色葡萄球，A 組革蘭陰性菌和真菌顯著高于 B 組，革蘭陽性菌顯著低于 B 組，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表1。

2.3兩組主要病原菌耐藥性比較

2.3.1兩組患者主要革蘭陽性菌耐藥性比較兩組草綠色鏈球菌對青霉素耐藥率均較高，對左氧氟沙星、利福平耐藥率均較低，對莫西沙星、萬古霉素、利奈唑胺均不耐藥;兩組金黃色葡萄球菌對青霉素、氨芐西林耐藥率均較高，對左氧氟沙星、萬古霉素耐藥率差異較大，兩組差異無統計學意義（ P >0.05），對利奈唑胺均不耐藥。見表2。

2.3.2兩組患者主要革蘭陰性菌耐藥性比較兩組大腸埃希菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮耐藥率均較高，對慶大霉素、阿米卡星耐藥率差異較大，兩組差異無統計學意義（ P >0.05），對左氧氟沙星、環丙沙星、美羅培南、亞胺培南均不耐藥;鮑氏不動桿菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮、哌拉西林耐藥率均較高，對環丙沙星、阿米卡星耐藥率均較低，對左氧氟沙星、美羅培南差異較大，兩組差異無統計學意義（ P >0.05），對亞胺培南均不耐藥。見表3。

3討論

IE 指由病原微生物直接感染心內膜或心臟瓣膜而產生的炎癥。研究發現[16]，IE 病原菌中革蘭陽性菌株至少占45.0%，革蘭陰性菌株及真菌菌株比例多低于5.0%。近年來隨著人口老齡化，退行性心瓣膜、風濕性心臟病等基礎性心臟疾病發病率增多，導致 IE 患者越來越多;除此以外，隨著現代醫學技術的發展與進步，植入性器械、人工心瓣膜置換術、血液透析等增多，這也使得 IE 發病率逐漸上升，其發病率約為（3～10）/10萬[17]。因此，該病引起醫學領域高度重視[18]。

血培養技術是 IE 主要診斷依據[19]，對陽性標本菌種分離鑒定及藥敏試驗后，能有效指導其臨床用藥，進而促進病原菌的清除，使病情得到良好控制及改善。本研究中，A 組83例患者中檢出病原菌103株，革蘭陽性菌、革蘭陽性菌、真菌占比分別為57.28%、33.01%、9.71%，與吳梓芳等[6]對80例（無基礎心臟疾病的54例、有基礎心臟疾病的26例）IE 患者通過血培養檢出病原菌139株，其中革蘭陽性菌105株占75.54%，革蘭陰性菌34株占24.46%相近;而 B 組88例患者中檢出病原菌99株，革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、真菌占比分別為79.80%、19.19%、1.01%，與程軍等[20]對802例（有基礎心臟疾?。㊣E 患者通過血培養檢出病原菌156株，其中革蘭陽性菌146株占93.59%，革蘭陰性菌8株占5.13%基本一致。兩組患者主要致病菌是草綠色鏈球菌和金黃色葡萄球，與近年來國內外研究結論一致[6，10]。兩組真菌占比與國際報道結論比較接近[21]。

由于抗菌藥物的廣泛使用，病原菌對抗菌藥物的耐藥性增強。本研究發現，兩組患者主要革蘭陽性菌中草綠色鏈球菌對青霉素耐藥率均較高，對左氧氟沙星、利福平耐藥率均較低，對莫西沙星、萬古霉素、利奈唑胺均不耐藥;金黃色葡萄球菌對青霉素、氨芐西林耐藥率均較高，對左氧氟沙星、萬古霉素耐藥率差別較大，對利奈唑胺均不耐藥。兩組患者主要革蘭陰性菌中大腸埃希菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮耐藥率均較高，對慶大霉素、阿米卡星耐藥率差別較大，對左氧氟沙星、環丙沙星、美羅培南、亞胺培南均不耐藥;鮑氏不動桿菌對頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮、哌拉西林耐藥率均較高，對環丙沙星、阿米卡星耐藥率均較低，對左氧氟沙星、美羅培南差別較大，對亞胺培南均不耐藥。因此，建議在藥敏試驗未明確之前，在治療革蘭陽性菌引起的 IE 可將左氧氟沙星、利福平、莫西沙星、萬古霉素、利奈唑胺作一線用藥，而青霉素、氨芐西林、頭孢唑林等已不適合該類 IE 臨床治療;在治療革蘭陰性菌引起的 IE 可將環丙沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、美羅培南、亞胺培南作一線用藥，而頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢哌酮已不適合該類 IE 臨床治療。

IE 患者根據有無基礎心臟疾病分別研究分析，引發 IE 的致病菌占比不同，但致病菌仍以革蘭陽性菌為主，其中草綠色鏈球菌和金黃色葡萄球分居第一、二位。耐藥性分析提示，病原菌對常用抗菌藥物普遍存在不同程度的耐藥，臨床應結合當地病原學資料先期經驗性選擇抗菌藥物，并根據藥敏實驗結果及時調整用藥方案。若按照藥敏結果，合理應用抗菌藥物，仍不能達到效果預期，應當考慮合并兩種或者兩種以上的致病微生物的可能，尤其是合并真菌感染的可能，值得注意。

本研究存在局限性，樣本量較小，未進行多中心、大樣本研究，有無基礎心臟疾病對該病病原菌譜的變化有待進一步探討。

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（收稿日期：2021-04-19）