25例新的和嚴重的環磷腺苷葡胺不良反應臨床分析

趙春坦，張欣悅，馮媛媛，陳燕

（揚州市江都人民醫院,江蘇 揚州 225200）

0 引言

環磷腺苷（cAMP）是細胞內重要的第二信使，在不同靶細胞內發揮不同的效應，其中在心肌細胞，可使鈣通道磷酸化，增加細胞膜上有效鈣通道數量，從而增強心肌收縮，改善心肌缺氧。環磷腺苷葡胺為cAMP與葡甲胺形成的鹽，既保存了cAMP的基本特性，又增加了cAMP的脂溶性，使其易于透過細胞膜，使細胞內的cAMP增加，從而發揮作用，臨床上被廣泛用于心力衰竭、心肌炎、冠心病及病竇綜合征等，然而隨使用的增加，由其引起的不良反應也逐漸被報道[1,2]，且呈多樣性，很多是說明書中未提及的不良反應，有的較為嚴重[3]，因此加強該藥的合理使用及不良反應監測非常重要。本文對我院25例環磷腺苷葡胺所致新的和嚴重的不良反應進行分析，為臨床安全合理使用環磷腺苷葡胺提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2016年7月1日至2020年6月30日我院各部門上報藥劑科的所有環磷腺苷葡胺所致的不良反應，共有29例，按照新的和嚴重的不良反應的判定標準[4]，對收集的不良反應進行篩選，篩選出新的不良反應25例，其中包含嚴重不良反應7例。

1.2 方法

回顧性分析，運用 Excel 軟件，將收集的環磷腺苷葡胺ADR信息行匯總。對病例信息進行提取、分析、歸納、總結，內容包括患者的性別、年齡、用藥原因、合并疾病，藥物的用法用量、溶媒、不良反應的發生時間、臨床表現等。

2 結果

2.1 一般情況

25例發生ADR的患者中，男性17例（占68.0%），女性8例（占32.0%），男性多于女性。年齡分布在56歲-88歲之間，其中56歲-60歲2例，61歲-70歲8例，71歲-80歲10例，81歲-88歲5例。

2.2 用藥原因、合并疾病

患者使用環磷腺苷葡胺原因中，因心力衰竭的有12例，因冠心病的有11例，另外因心律失常和心肌炎的各1例，25例發生ADR的患者用藥均符合該藥物的適應證。

合并非心血管的其他疾病：合并慢性腎衰竭的有8例（32.0%），合并有糖尿病的有6例，合并有慢性阻塞性肺疾病、高尿酸血癥、泌尿道感染各2例，合并有低蛋白血癥、亞甲炎、腸梗阻、泌尿道感染的各1例。

2.3 用法用量及溶媒選擇

25例ADR患者均為靜脈滴注，每日一次。其中單次劑量180mg的17例（64.0%）、90mg的7例（28.0%）、120mg的1例（4.0%）。溶媒為5%葡萄糖注射液（5%GS）的16例（250mL 15例、500mL 1例）；溶媒為0.9%氯化鈉注射液（0.9%NS）的8例（100mL 2例、250mL 6例）；溶媒為5%葡萄糖注射液250mL+胰島素4IU的1例。根據說明書，環磷腺苷葡胺一次60-180mg，加入200-500mL 5%GS中溶解后靜滴，從上可看出，我院發生ADR的患者，環磷腺苷葡胺單次劑量相對較高，溶媒使用0.9%NS的有8例，劑量以250mL的偏多，選用5%GS 500mL的僅1例，溶媒的劑量相對較低。見表1。

表1 環磷腺苷用法用量、溶媒選擇及劑量

2.4 ADR的臨床表現

環磷腺苷葡胺的臨床表現多樣性，主要以全身損害、消化道癥狀、皮膚表現為主，如寒戰、惡心、皮疹等，見表2。

表2 25例ADR的臨床表現(n,%)

2.5 ADR發生時間

25例患者中，在第1天用藥時即發生ADR的有20例，在第一天停藥后約5min發生ADR的1例，在第2天用藥時發生ADR的有2例，在第5次用藥后和第6次用藥時發生ADR的各1例。其中除停藥后發生或者發現的2例ADR外，其余均在用藥時發生，發生時間多在用藥半小時內。

2.6 治療與轉歸

所有不良反應發現后，均予以停藥，給予對癥處理，處理方式有吸氧、地塞米松、異丙嗪等抗過敏，止吐，腎上腺素、多巴胺升壓等治療，患者均逐漸好轉，對原患疾病影響不明顯。

3 討論

3.1 性別及年齡

環磷腺苷葡胺所致新的和嚴重ADR男性多于女性，與楊其俠等[5]報道的相一致，這可能與男性更易患有心血管疾病，如冠心病、心力衰竭有關[6-8]，筆者調查我院在上述期間住院患者冠心病發病率同樣是男性高于女性。

ADR發生年齡均為50歲以上患者，其中60歲以上的23例（占92.0%），這與老年患者藥物代謝減弱、心臟負荷減退有關，另外老年患者常合并用藥，有的甚至合并使用作用于心血管的磷酸二酯酶抑制劑，如氨茶堿、米力農等，磷酸二酯酶抑制劑會抑制環磷腺苷葡胺的代謝。本研究中就有一患者既往使用該藥未發生不良反應，此次合并使用氨茶堿，出現胸悶、惡心、嘔吐、過敏性休克的。因此筆者建議使用本品期間，慎用氨茶堿等磷酸二酯酶抑制劑類。

3.2 用藥原因和原患疾病

25例發生新的和嚴重ADR的患者用藥原因有12例為心力衰竭，11例為冠心病，心律失常和心肌炎各1例，用藥均符合說明書的適應證。關于合并疾病，筆者發現合并有腎功能異常的有8例，所占比例較大（32.0%），這可能會導致環磷腺苷代謝/排泄減少，或者其輔料/代謝產物排出減少有關，應引起重視。此外，我院環磷腺苷葡胺的輔料為右旋糖酐-40，該物質主要經過腎臟排泄，且易引起過敏反應[9]。

3.3 用法用量、溶媒選擇

我院環磷腺苷葡胺單次劑量雖然均在說明書推薦范圍內，但劑量相對較大，有17例在推薦范圍上限，即180mg，劑量偏大更易引起不良反應。

關于溶媒建議使用5%葡萄糖注射液，我院ADR中有8例使用氯化鈉注射液，環磷腺苷葡胺可用于心力衰竭，然而氯化鈉注射液含有鈉離子，可加重心臟負荷，使心臟代償性搏動增強、增快，導致不良反應。溶媒量，發生ADR的患者溶媒量選用500mL的僅1例，大部分劑量為250mL，說明書推薦溶媒量的下限，甚至有兩例使用100mL的溶媒，溶媒量相對偏低。說明書中建議滴注速度不應太快，單次劑量150mg以上的，滴注時間至少為1.5h，溶媒量偏低會縮短滴注時間，易導致發生不良反應。

3.4 臨床表現

雖然說明書對環磷腺苷葡胺不良反應描述較少，然而臨床使用中發現其不良反應表現呈多樣性，我院收集的29例不良反應，有25例超出說明書記載。不良反應主要為全身損害、消化道反應、皮膚及附屬器官損害，其中全身性反應中有8例患者表現為寒戰/發熱（32.0%），關于寒戰、發熱，研究表明[10,11]發熱可能與腦內cAMP濃度升高有關。當輸注濃度過高、速度過快，部分患者磷酸二酯酶分泌差異或是受到磷酸二酯酶抑制劑影響時，可能會導致環磷腺苷代謝受到抑制，藥理作用快速增強，導致出現不同程度的心悸、心慌、頭暈、胸悶等的不良反應；在環磷腺苷大量快速進入血腦屏障后，可能還會造成體溫調定點上移，出現高熱寒戰[12]。

3.5 ADR發生時間

環磷腺苷葡胺引起的ADR多在首次用藥過程中發生（80.0%），尤其是用藥的5-30min，提示醫務人員首次給患者輸注該藥品時，一定要注意監測，及時發現不良反應，尤其是起始的半小時內；注意調整滴速，起始應緩慢靜滴。另外有2例ADR分別為第5次用藥后和第6次用藥時發生，提醒醫務人員不能忽視連續用藥后的觀察。

4 總結

雖然說明書提及的環磷腺苷葡胺不良反應較少，反應較輕微，然而臨床上發現其不良反應較多，呈多樣性，其中引起寒戰、發熱較普遍，這可能與用藥劑量偏大、濃度過高或者患者腎功能異常有關，提醒義務人員在使用該藥品時藥物的劑量不宜過大，溶媒及濃度參照說明書選擇，另外腎功能異常患者，建議避免或者較少用藥劑量。用藥期間盡量避免與磷酸二酯酶抑制劑合用，另外注意滴速，注意監測不良反應，尤其是在用藥的5-30min。