前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 抑制劑對超高危動脈硬化性心血管疾病患者血脂水平的影響

王雪娜，張佩生，梁雪，張普，王衛平，丁楠

（鄭州大學第五附屬醫院，河南 鄭州 450000）

0 引言

動脈硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、卒中、外周血管疾病等，其中冠心病是導致人類死亡的常見的心臟疾病[1]，受累血管的數量越多，損傷就越重[2]。導致心血管疾病發生、發展、惡化的危險因素眾多，其中血脂異常是主要的危險因素之一，低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）是導致動脈粥樣硬化發生的始動因素，也是斑塊形成及破裂的核心，LDL-C 的水平越高，斑塊的穩定性越差[3]，有多項研究表明，降低LDL-C 可明顯減少心血管事件的發生率[4]。超高危ASCVD 是指發生過1 次嚴重的ASCVD 事件合并≥2 個高風險因素或發生過≥2 次嚴重ASCVD 事件。隨著血脂指南的變遷，ASCVD 超高危患者LDL-C 目標值越來越低。目前臨床上仍以他汀類、依折麥布等為主要降脂藥物，然而即使達到最高劑量，仍達不到指南所要求的目標值，而且少數患者在應用他汀時會有肝腎功能損害、肌酸激酶的升高等[5]。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）即依洛尤單抗抑制劑是一種新型的降脂藥物，有文獻證實在聯合他汀的基礎上依洛尤單抗可進一步降低LDL-C 達59%-75%[3]。本研究的目的是評估依洛尤單抗在超高危ASCVD 患者中的降脂效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年12 月至2020 年8 月期間就診于鄭州大學第五附屬醫院心血管內科的超高危ASCVD 患者39 例。納入標準：（1）超高危ASCVD 患者；（2）單用他汀類藥物或聯合依折麥布，低密度脂蛋白仍大于1.4mmol/L 或者降低幅度小于50%的患者；（3）不能耐受他汀類；排除標準：（1）心力衰竭或嚴重肝腎功能不全；（2）臨床資料不完整或不愿簽署知情同意書者。納入患者平均年齡（56.1±11.7）歲，其中女性9 例，男性30 例；肥胖患者（BMI>28kg/m2）23 例；吸煙者19 例；飲酒者8 例；高血壓患者24 例；糖尿病患者17 例；有家族史者7 例；兩支血管病變13 例，三支血管病變26 例，曾行冠脈搭橋術3 例。本研究獲得醫院倫理委員會批準且入選患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

根據患者冠脈造影檢查的結果記錄所有患者的經皮冠狀動脈介入治療或（和）冠脈搭橋的診療信息。記錄患者入院時的基線資料：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglycerides，TG）、血清高密度脂蛋白膽固醇（Serum high-density lipoprotein cholesterol，HDL）、血清低密度脂蛋白膽固醇（Serum low-density lipoprotein cholesterol，LDL），住院時采用他汀聯合PCSK9 抑制劑（依洛尤單抗，使用方法：皮下注射 140mg 每2 周1 次）或者不能耐受他汀者單用依洛尤單抗治療，用藥后1 月復查血脂指標，比較用藥前后TC、TG、HDL-C、LDL-C 的變化情況及有無肝腎功能損害、肌酸激酶的升高等其他不良反應。

1.3 統計學分析

2 結果

注射依洛尤單抗后，患者的TC、TG、LDL-C 較用藥之前均有明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；HDL-C 較用藥前無明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05），有31 例（約80%）患者LDL-C 降至1.4mmol/L 以下，且用藥前后患者的肌酸激酶、肝腎功能等未見明顯異常，對于他汀不能耐受的患者也未出現明顯不良反應。見表1。

表1 患者注射依洛尤單抗前后血脂變化（）

表1 患者注射依洛尤單抗前后血脂變化（）

3 討論

冠心病患者臨床癥狀多樣，嚴重時危及患者生命[6]，尤其是超高危ASCVD 患者。2018 年的AHA/ACC 血脂管理指南首次明確了超高危ASCVD 的定義[7]，而且在2020 年新發表的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》既定義了超高危ASCVD，還指出LDL-C 是降脂治療的首要靶點[8]。既往薈萃分析證實[4]，ASCVD 風險越高，LDL-C 降低越多，從而帶來更多的心血管獲益，因此超高危患者可明顯獲益。強化降脂治療是改善超高危ASCVD 患者生活質量及預后的重要手段，目前國內外的指南對于降低LDL-C 藥物療效要求愈發嚴格，對于ASCVD 患者LDL-C 應<1.4mmol/L。PCSK9 抑制劑是近年來的新型降脂藥物，對于長期他汀藥物或聯合依折麥布治療的血脂未能達標超高危ASCVD 患者，需加用依洛尤單抗[9]。FOURIER 研究發現依洛尤單抗具有強大的降膽固醇作用[3]，在GLAGOV 研究中，在使用依洛尤單抗后，64.3%的患者實現冠狀動脈斑塊逆轉[9]，目前多項研究表明依洛尤單抗可明顯降低LDL-C 水平[9-10]，且被眾多指南推薦[7,8,12]。有研究顯示PCSK9 不僅可以降低LDL-C，還可以降低TC、TG、LP（a）等[13]。

本研究表明，注射依洛尤單抗后患者的TC、TG、LDL-C均低于注射前，差異具有統計學意義（P<0.05），且將近80%的患者LDL-C 控制在1.4mmol/L 以下，但HDL-C 在使用前后無明顯變化。上述結果表明，依洛尤單抗無明顯升高HDL-C 的效果，但對于其他血脂指標，例如低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯以及脂蛋白a 具有顯著療效，這與既往研究相一致[14]，進一證實了依洛尤單抗快速有效的降脂功能。

在安全性方面，本研究中沒有發現肌酸激酶升高及肝腎功能異常的表現，無依洛尤單抗過敏的病例。依洛尤單抗的使用方法為皮下注射，可不經過肝腎代謝，所以即使是重度腎功能不全患者亦可正常使用，無需調整劑量[15]。

綜上，依洛尤單抗降低超高危ASCVD 患者的LDL-C、TC及TG 的有效性及安全性得到了明確證實。對于預后較差的超高危患者應早期干預和治療，因此可盡早聯合應用依洛尤單抗進一步降低血脂，降低LDL-C 至目標值，從而降低心血管不良事件的發生，減少再住院率及改善患者的生活質量，進而得到更多的心血管獲益。