視網膜母細胞瘤臨床誤診的原因及病理特點

劉玥，李永平

(1.鄭州大學第一附屬醫院眼科，鄭州 450052；2.中山大學中山眼科中心，中山大學眼科學國家重點實驗室，廣州 510060)

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是常見的兒童惡性腫瘤，早期發現、早期治療可以獲得良好的療效[1]。RB的診斷依據包括患者年齡、視網膜占位、B超發現強光斑、聲學衰減[2]和CT發現鈣化斑[3]等。盡管RB的鈣化灶有臨床特異性，但仍有將近3%的RB患者沒有鈣化灶[4]，另外同為白瞳癥的Coats病在CT上也會出現不典型的鈣化影[5]，這些都增加了診斷的難度。上世紀RB的診斷主要依靠臨床特征和影像學檢查，誤診率將近20%[6-7]。隨著臨床經驗的積累和技術的進步，國內外對RB的認識逐漸加深，誤診率逐年降低，2014年Chawla在280個RB患者中僅發現4例誤診[8]。但考慮到RB的發病率，誤診患者的絕對數量依然可觀，RB的基因檢測技術、高通量測序技術、房水cf DNA和羊水DNA分析技術等尚不成熟[1]，細針穿刺、組織活檢有可能增加腫瘤轉移的風險。因此，總結RB誤診病例的臨床特點，盡可能降低誤診率仍是當前眼科醫生需要重點開展的工作。國內關于RB誤診的報道并不少見，但多為病例報告，缺乏基于大樣本的誤診率分析，也缺乏對誤診病例臨床和病理共性的總結。本研究以近20年中山大學中山眼科中心病理庫存放的與RB相關的病理標本為基礎，利用大樣本分析RB的誤診率，總結誤診病例的臨床、病理特點和鑒別要點。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧分析2003年1月至2018年12月中山眼科中心病理庫中存放的眼球標本，挑選臨床及病理資料完備且術前臨床診斷或者術后病理診斷二者中至少一項為RB的標本。比對臨床診斷與術后病理診斷，篩選出診斷不一致病例列為誤診病例。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，符合醫學倫理學原則，獲得了中山眼科中心醫學倫理委員會批準，豁免患者簽署知情同意書。納入標準：1)病理診斷與臨床診斷不一致；2)病理診斷或者臨床診斷必須有一個是RB；3)雙眼球摘除患者選取首先手術眼的數據納入統計。

按照0～2歲；＞2～4歲；＞4歲分為三組，對比不同年齡組患者的誤診率。

1.2 方法

調閱納入病例的臨床資料，統計患者的年齡、性別、主訴、發病經過、臨床體征及癥狀、輔助檢查結果等臨床信息，并重新閱讀病理切片，總結其臨床特點、影像學和病理學特征。

1.3 統計學處理

應用SPSS 18.0軟件包，對于符合正態分布數據采用均數±標準差()表示。比較誤診患者平均年齡是否與總體發病年齡一致，采用單樣本t檢驗；比較不同年齡組間誤診率采用卡方檢驗；不同誤診類型間年齡比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 誤診病例基本情況

共有臨床、病理診斷與RB 相關標本563 例(577眼)，年齡(2.46±2.17)歲，其中雙眼RB患者共62例，所有雙眼患者中14例行雙眼球摘除，其余48例單眼摘除，另外一眼行保眼治療。納入研究范圍的誤診病例除1例三側RB外，均為單眼患者，且所有誤診病例均為單眼球摘除，合計誤診病例22例(22眼)，占所有病例的3.91%。誤診病例年齡(8.25±6.93)歲，與樣本總體平均年齡相比差異有統計學意義(t=3.919，P=0.001)。從低齡到高齡，三組患兒分別誤診5例(5眼，1.54%)，5例(5眼，2.72%)和12例(12眼，21.82%)，誤診率組間差異有統計學意義(χ2=52.505，P＜0.001)，尤其是＞4歲組，誤診率遠高于其他年齡組患兒(圖1)。

2.2 誤診病例分析

誤診病例按照臨床診斷和病理診斷之間的關系可分為RB-Coats組，12例(12眼)；RB-其他腫瘤組，5例(5眼)；RB-眼內炎組5例(5眼)，患者基本信息見表1。

2.2.1 Coats-RB 誤診病例

二者相互誤診病例共12例，臨床共性是病理切片檢查都沒有發現明顯的鈣化(表2)。二者其他有意義的臨床差異還包括Coats誤診為RB患者普遍存在嚴重的角膜水腫，虹膜新生血管，尤其是10例此類誤診患者均存在視網膜脫離，而RB誤診為Coats的患者無1例視網膜脫離。另外，病理診斷為Coats的患者平均年齡大于病理診斷為RB的患者，但差異沒有統計學意義(t=1.099，P=0.298)。

表2 RB誤診病例臨床及病理特點Table 2 Clinical and pathological features of RB misdiagnosis cases

2.2.2 其他腫瘤-RB 誤診病例

其他腫瘤臨床誤診為RB患者2例，RB臨床誤診為其它腫瘤患者3例，前者平均年齡小于后者，差異有統計學意義(t=11.015，P=0.005，表1)。2例其他腫瘤誤診為RB中，1例是視網膜血管瘤，1例是睫狀體間質瘤。前者玻璃體腔可見到陳舊性積血，后者B超顯示腫瘤主要位于赤道前(圖2)，同時二者都沒有明顯的鈣化以及明顯游離的黃白色顆粒狀腫瘤團塊。3例臨床將RB誤診為其他腫瘤的病例，患者年齡都＞17歲，同時都伴有角膜混濁和玻璃體混濁，是誤診的主要原因。3例標本的病理特點包括存在大量的壞死，沒有明顯的鈣化，腫瘤細胞以小圓形細胞為主，細胞排列相對疏松，成條索樣，伴有嗜伊紅的細胞質，同時腫瘤組織間隙可見大量新生血管及出血。其中最為特殊的1例是22歲患者，該患者2年前因垂體瘤行伽馬刀治療，后以轉移瘤收入院，右眼摘除后經病理診斷確診為RB，臨床進一步檢查發現左眼也存在IIRC-B組腫瘤，最終確診為三側性RB。

圖2 患者，女，2歲。以右眼瞳孔發白半年為主訴入院。入院檢查：視力不配合，指測眼壓T+1，結膜混合充血，角膜透明，前房深度正常，房閃(-)，瞳孔直徑4 mm，直接對光反射消失Figure 2 A 2-year-old female patient with chief complaint of right eye leukocoria.vision examination was noncooperation,intraocular pressure was T+1,mixed conjunctival congestion,transparent cornea and lens,normal anterior chamber depth,aqueous flare (-),pupil diameter was 4 mm,loss of pupillary reflex

表1 誤診病例基本信息Table 1 the baseline information of misdiagnosed cases

2.2.3 與眼內炎癥混淆

臨床將RB誤診為眼內炎2例，患者病理特點為腫瘤小，壞死明顯，沿視網膜表面和視網膜內生長。1例已明顯侵犯虹膜，玻璃體腔內腫瘤沿鋸齒緣附近視網膜表面生長約0.5 mm ×2 mm大小(圖3)。另1例前節未見炎癥反應，但玻璃體腔可見大量白色混濁和鈣化。眼內炎誤診為RB共3例，本組特點病史時間較長，1例真菌性眼內炎病史1年，陳舊性穿通傷病史5年，剩余1例眼內非特異性炎癥病史較短只有1個月，但有明顯鈣化。本組均存在眼后節無法視及的情況，2例是因為前房出血，1例因晶狀體后增殖膜。本組患者年齡差異沒有統計學意義(t=1.315，P=0.281)。

圖3 患者，女，9歲。2005年因左眼紅痛伴視力下降3個月為主訴入院Figure 3 A 9-year-old female patient with chief complaint of ocular redness,pain and visual impairment on left eye about 3 months

3 討論

國外報道單眼RB患者誤診率高于雙眼患者[8-9]，在本研究中有1例患者為三側性RB，其余都是單眼患者，與國外報道相同。Robertson等[9]發現易與RB混淆的疾病有視網膜脫離，眼內炎和永存原始玻璃體增生癥；Margo等[10]發現誤診的首要疾病是Coats病和不明病因的視網膜脫離；Huang等[6]認為主要誤診病因包括視網膜脫離、Coats病以及感染性眼內炎。本研究顯示Coats最易誤診為RB，誤診病例的臨床特點包括：CT檢查沒有鈣化灶，存在明顯的視網膜脫離，以及較為明顯的角膜水腫和虹膜新生血管。Coats的病理學基礎是血管周圍的慢性炎癥，導致血管內皮細胞增生、變性，血管變窄甚至閉塞，使得血管壁囊樣擴張，形成動脈瘤以及大片無灌注區，因此Coats病患者會出現明顯的滲出性視網膜脫離，與RB相比更易出現虹膜新生血管導致眼壓升高。這提示對于4歲以上角膜水腫、玻璃體混濁且CT沒有發現鈣化，B超發現存在明顯視網膜脫離的患兒診斷為RB時一定要慎重。同樣對于沒有上述體征的患者，尤其是沒有視網膜脫離的患者，即便年齡＜4歲也不應草率診斷為Coats，患者是RB的可能性更大。在本研究中誤診患者的另1個特點就是視力較差，患者家長及臨床醫生對于這些患者的保眼治療意愿降低，近年無論RB還是Coats的治療都取得了長足的進步，臨床工作中應當更多的考慮保眼治療，疑難病例可以通過房水以及細針穿刺活檢等鑒別視網膜母細胞瘤[11]，努力降低誤診率。

RB與眼內其他腫瘤的混淆也是誤診的重要原因。其他腫瘤誤診為RB共2例，臨床特點是年齡小，均為1歲左右幼兒，另外沒有典型的CT鈣化影和玻璃體游離腫瘤團塊，這提示對于低齡幼兒，雖然RB是最常見惡性腫瘤，但如果臨床發現非典型體征，例如本研究中大量的玻璃體積血和瘤體主要位于赤道前等，要慎下RB的診斷。本研究還有3例RB誤診為其他腫瘤，本組臨床特點是年齡大，患者均大于17歲，與另外2例其他腫瘤誤診為RB患者比較，臨床差異在于虹膜新生血管和玻璃體渾濁，這可能與RB起源于視網膜，更易破壞視網膜導致視網膜缺血缺氧形成新生血管有關，也與RB組織疏松，瘤體容易在玻璃體形成大量壞死灶和腫瘤團塊從而導致玻璃體渾濁有關。綜上，年齡是此類患者診斷的重要依據，但也往往成為干擾臨床醫生判斷的誤導因素，需要在認真分析臨床特點尤其是虹膜新生血管、玻璃體游離腫瘤團塊和CT鈣化灶的基礎上結合年齡判斷，單純年齡因素不應成為診斷或者排除RB的依據。

RB也能引起非特異性炎癥反應，因此RB與眼內炎癥的混淆并不罕見。Margo等[10]在268例患者中發現2例患者誤診為眼內炎(0.7%)，Kogan等[12]研究顯示眼內炎誤診率為1.3%；Stafford等[13]發現6.6%的患者存在RB和眼內炎之間的誤診。誤診的眼內炎包括全眼球炎、視網膜炎、葡萄膜炎及感染性眼內炎等。本組患者臨床特征差異不明顯，眼內炎誤診為RB的3例患者中甚至有1例CT可見到鈣化灶，而RB誤診為眼內炎的1例患者則是以眼前節炎癥反應為主，這些都給診斷帶來的極大的困難。綜合分析患者的病史、全身合并癥、影像學和全身生化指標是區別此類患者最佳的選擇。

Sanders[14]研究發現：1928—1949年間因臨床診斷為R B而摘除眼球的患者中20%是良性；1947—1960年Kogan等[12]的研究顯示有24.1%的患者誤診；而Huang等[6]調查發現1960—2008年的誤診率只有6%，并且呈現逐年下降的趨勢，尤其2000年以后誤診率不到1%，但直到近年，國內仍有關于RB誤診的報道[15]。Huang等[6]未分析患者的年齡，該研究的低誤診率也可能與其4歲以上大齡患者較少有關。對比本文數據，如剔除4歲以上患者，誤診率1.72%接近國外水平。但需要指出的是本文以及上述以病理切片為基礎的研究所得出的誤診率并非臨床工作中真實的誤診率，相當一部分患者采取了保眼治療，本研究并未涉及這部分病例。保眼治療的患者病情相對較輕，便于眼底及各項光學儀器檢查，臨床誤診率應低于本研究所涉及的摘眼患者，因此臨床實際誤診率應低于本研究所得誤診率。

總體而言，RB一旦延誤診治進展到D期或者E期，會給患兒及其家庭帶來災難性后果[16]。現代影像學以及臨床技術的發展使得RB的誤診日趨罕見，但對于D期或者E期一些不典型病例，在進行摘除手術前，仍然要綜合考慮包括房水穿刺細胞學及DNA檢查在內的多種診斷方法，并就診斷的各種可能性與患兒監護人充分溝通。